Что происходит в мышцах при злокачественной гипертермии: патофизиология криза

Злокачественная гипертермия (ЗГ) — это редкое, но потенциально жизнеугрожающее состояние, которое проявляется острым гиперметаболическим синдромом в ответ на воздействие определённых анестетиков или миорелаксантов. Понимание того, что происходит в мышцах на клеточном уровне во время криза злокачественной гипертермии, имеет решающее значение для своевременной диагностики и эффективного лечения. При этой патологии скелетные мышцы становятся эпицентром бурных биохимических процессов, ведущих к массивному высвобождению тепла, мышечной ригидности и серьёзным системным нарушениям.

Генетическая предрасположенность и ключевой «выключатель» в мышцах

Злокачественная гипертермия является генетически обусловленным заболеванием, передающимся по аутосомно-доминантному типу, что означает, что достаточно одной копии изменённого гена для развития состояния. В основе предрасположенности к ЗГ лежат мутации в генах, которые кодируют белки, участвующие в регуляции высвобождения кальция в мышечных клетках. Наиболее частой причиной является мутация в гене RYR1, кодирующем рианодиновый рецептор первого типа (RyR1).

Рианодиновый рецептор 1 — это кальциевый канал, расположенный в мембране саркоплазматического ретикулума (СР) — специализированной внутриклеточной сети, которая служит главным хранилищем и регулятором ионов кальция (Ca2+) в мышечных волокнах. В нормальных условиях RyR1 контролирует выход кальция из СР в цитоплазму мышечной клетки, запуская мышечное сокращение, и затем быстро закрывается, позволяя кальцию вернуться обратно в СР, что приводит к расслаблению мышцы. Однако у людей с мутацией RyR1 этот канал становится гиперчувствительным и склонным к неконтролируемому открытию в ответ на триггерные вещества, такие как некоторые ингаляционные анестетики (например, галотан, изофлуран, севофлуран, десфлуран) и деполяризующий миорелаксант сукцинилхолин.

Неконтролируемый выброс кальция: начало гиперметаболической бури

Когда у генетически предрасположенного человека происходит контакт с триггерными агентами, запускается каскад патологических событий. Эти вещества взаимодействуют с мутантным рианодиновым рецептором 1, вызывая его аномально длительное и чрезмерное открытие. В результате происходит неконтролируемый и массивный выброс ионов кальция (Ca2+) из саркоплазматического ретикулума в цитоплазму мышечной клетки.

Повышенная концентрация кальция в цитоплазме является ключевым звеном в развитии криза злокачественной гипертермии. Этот избыток кальция активирует несколько метаболических путей, включая те, что отвечают за сокращение мышц, а также за клеточное дыхание и гликолиз. Мышца переходит в состояние постоянной активации, что является началом стремительной гиперметаболической реакции, которая характеризуется неадекватным повышением скорости всех клеточных процессов.

Мышечная ригидность: почему мышцы «каменеют»

Одним из первых и наиболее заметных клинических проявлений злокачественной гипертермии часто становится выраженная мышечная ригидность. Этот симптом напрямую связан с неконтролируемым высвобождением ионов кальция внутри мышечных клеток. Ионы кальция являются ключевыми инициаторами мышечного сокращения, связываясь с белком тропонином, что приводит к изменению его конформации и позволяет актину и миозину образовывать поперечные мостики.

При кризе ЗГ избыток кальция поддерживает актин-миозиновые мостики в постоянно активном состоянии. Мышцы не могут расслабиться, поскольку механизмы, отвечающие за обратный захват кальция в саркоплазматический ретикулум или его выведение из клетки, не справляются с таким объёмом ионов. Это приводит к постоянному и интенсивному сокращению мышечных волокон, которое проявляется в виде ригидности — мышцы становятся твёрдыми и негибкими, что может затрагивать как отдельные группы мышц, так и всё тело. Постоянное сокращение потребляет огромное количество энергии, запускает дальнейший метаболический каскад и является одним из факторов повреждения мышечных клеток.

Энергетический кризис и рост температуры тела при злокачественной гипертермии

Непрерывное мышечное сокращение, вызванное избытком кальция, требует колоссального количества энергии, которое поставляется в виде аденозинтрифосфата (АТФ). Для восполнения быстро расходующегося АТФ мышечные клетки резко усиливают все метаболические процессы: аэробный метаболизм (окислительное фосфорилирование) и анаэробный гликолиз. Интенсивность этих процессов достигает экстремальных значений, значительно превышая нормальные потребности организма.

Усиленный метаболизм приводит к следующим ключевым изменениям:

• Гиперкапния: Значительно возрастает продукция углекислого газа (CO2), который является побочным продуктом клеточного дыхания. Это приводит к быстрому повышению уровня CO2 в крови и выдыхаемом воздухе.
• Ацидоз: Увеличивается образование молочной кислоты в результате активации анаэробного гликолиза, что приводит к метаболическому ацидозу.
• Гипертермия: Около 80% энергии, выделяемой в процессе метаболизма, преобразуется в тепло. Резкое усиление метаболических реакций приводит к массивному высвобождению тепла, которое организм не успевает рассеивать. Температура тела стремительно повышается, иногда до критических значений (42-43°C и выше), что и дало название состоянию — злокачественная гипертермия.
• Повышенное потребление кислорода: Мышцы интенсивно потребляют кислород для поддержания аэробного метаболизма, что приводит к гипоксии тканей.

Эти изменения создают замкнутый круг, где каждое новое нарушение усугубляет предыдущее, приводя к стремительному ухудшению состояния пациента.

Разрушение мышечных клеток и системные осложнения

Длительное и неконтролируемое мышечное сокращение, в сочетании с истощением запасов АТФ, гипоксией и ацидозом, наносит необратимый ущерб мышечным клеткам. Мембрана мышечного волокна (сарколемма) становится нестабильной и разрушается, что приводит к рабдомиолизу — разрушению скелетных мышечных клеток.

При рабдомиолизе содержимое повреждённых мышечных клеток высвобождается в кровоток, включая:

• Креатинкиназа (КФК): Фермент, который в норме находится внутри мышечных клеток, его высокий уровень в крови указывает на повреждение мышц.
• Миоглобин: Белок, ответственный за связывание кислорода в мышцах. Попадая в кровоток в больших количествах, миоглобин фильтруется почками и может вызывать острую почечную недостаточность (миоглобинурия).
• Ионы калия (K+): Высвобождение калия из разрушенных клеток приводит к гиперкалиемии — опасному повышению уровня калия в крови, которое может вызвать жизнеугрожающие нарушения сердечного ритма, вплоть до остановки сердца.

Помимо этих прямых последствий разрушения мышц, общая гиперметаболическая буря и системные нарушения могут привести к диссеминированному внутрисосудистому свёртыванию (ДВС-синдрому), отёку мозга и другим тяжёлым осложнениям, угрожающим жизни.

Как прерывается патологический каскад: роль дантролена

Понимание патофизиологических механизмов криза злокачественной гипертермии позволило разработать специфическое и высокоэффективное лечение. Ключевым препаратом является дантролен, который действует непосредственно на мышечные клетки. Дантролен — это единственный известный антидот при злокачественной гипертермии.

Дантролен целенаправленно воздействует на рианодиновый рецептор 1 (RyR1), блокируя его аномально повышенную активность. Он связывается с RyR1 и предотвращает избыточное высвобождение ионов кальция из саркоплазматического ретикулума в цитоплазму мышечной клетки. Таким образом, дантролен эффективно снижает концентрацию кальция внутри мышцы, что приводит к следующим эффектам:

• Остановка чрезмерного мышечного сокращения и устранение ригидности.
• Прекращение гиперметаболической реакции, что замедляет производство тепла и снижение температуры тела.
• Уменьшение потребления кислорода и продукции углекислого газа.
• Замедление процесса разрушения мышечных клеток, предотвращая или уменьшая развитие рабдомиолиза и связанных с ним осложнений.

Благодаря этому действию, дантролен прерывает весь патологический каскад, который развивается во время криза злокачественной гипертермии, и является жизненно важным средством для спасения пациента.

Список литературы

1. Федеральные клинические рекомендации по диагностике, профилактике и лечению злокачественной гипертермии. Ассоциация анестезиологов-реаниматологов России.
2. Бунятян А.А., Мизиков В.М., Захаров В.И. Анестезиология и реаниматология. Национальное руководство. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2017.
3. Вусов Н.П., Лихванцев В.В. Злокачественная гипертермия: обзор литературы // Вестник анестезиологии и реаниматологии. — 2011. — № 1. — С. 60-64.
4. Barash P.G., Cullen B.F., Stoelting R.K., Cahalan M.K., Stock M.C. Clinical Anesthesia. — 7th ed. — Lippincott Williams & Wilkins, 2013.
5. Miller R.D. Miller's Anesthesia. — 9th ed. — Elsevier, 2020.