Понимание причин спинальной мышечной атрофии: мутация гена SMN1 у ребенка

Обнаружение у ребёнка спинальной мышечной атрофии (СМА) часто становится шоком для родителей, порождая множество вопросов и тревог. Одним из наиболее важных является понимание глубинных причин этого заболевания для принятия информированных решений. В основе большинства случаев спинальной мышечной атрофии лежит генетическая мутация, которая затрагивает ген SMN1. Это наследственное нейродегенеративное расстройство, влияющее на двигательные нейроны и, как следствие, на мышечную функцию. Осознание того, как именно происходит эта мутация и какие последствия она несёт, является первым и ключевым шагом для каждой семьи, столкнувшейся с этим непростым диагнозом.

Что такое спинальная мышечная атрофия и почему важно знать её причины

Спинальная мышечная атрофия представляет собой группу наследственных заболеваний, характеризующихся прогрессирующей потерей двигательных нейронов — специализированных нервных клеток, расположенных в спинном мозге и отвечающих за контроль движений мышц. Эти двигательные нейроны передают сигналы от головного мозга к мышцам, обеспечивая возможность двигаться, дышать и глотать. Когда двигательные нейроны повреждены или погибают, мышцы не получают необходимых сигналов, что приводит к их атрофии (уменьшению в объёме) и слабости. Важно понимать, что СМА не является заразным заболеванием и не связано с травмами или внешними воздействиями.

Понимание причин спинальной мышечной атрофии критически важно, поскольку оно помогает семьям осмыслить диагноз, принять его не как случайность, а как результат генетических процессов. Это осознание снимает невысказанное чувство вины, которое часто возникает у родителей, и помогает им сосредоточиться на поиске решений и поддержке ребёнка. Знание генетической основы также является фундаментом для понимания типов заболевания, его потенциального течения и современных подходов к терапии, хотя подробное обсуждение лечения выходит за рамки данной страницы, посвящённой именно причинам СМА.

Ген SMN1: центральный элемент развития спинальной мышечной атрофии

В подавляющем большинстве случаев спинальная мышечная атрофия (около 95%) вызвана мутациями или полной гомозиготной делецией гена выживаемости двигательных нейронов 1 (SMN1). Гены — это инструкции, записанные в нашей ДНК, которые определяют все аспекты строения и функционирования организма, включая создание белков, выполняющих определённые задачи в клетках.

Ген SMN1 отвечает за производство жизненно важного белка, известного как белок выживаемости двигательных нейронов (SMN-белок). Этот белок играет ключевую роль в поддержании здоровья и функции двигательных нейронов. Он участвует во многих клеточных процессах, включая созревание рибонуклеиновой кислоты (РНК) и регуляцию экспрессии генов, что имеет критическое значение для выживаемости и нормального функционирования этих специализированных нервных клеток. Если ген SMN1 мутирован или отсутствует, организм не может производить достаточное количество полноценного SMN-белка, что приводит к уязвимости и постепенной гибели двигательных нейронов.

Механизм развития спинальной мышечной атрофии из-за мутации SMN1

Когда в гене SMN1 происходит мутация или его полное отсутствие, организм не может производить достаточное количество полноценного SMN-белка. Этот дефицит оказывает разрушительное воздействие на двигательные нейроны. По мере того как уровень SMN-белка падает ниже критического порога, двигательные нейроны начинают деградировать и погибать, не получая необходимой поддержки для своей жизнедеятельности и функционирования. В результате нарушается передача нервных импульсов от спинного мозга к мышцам.

Мышцы, лишённые адекватной стимуляции от двигательных нейронов, постепенно ослабевают и атрофируются. Этот процесс затрагивает в первую очередь произвольные мышцы, которые мы контролируем сознательно: мышцы конечностей, туловища, а также мышцы, отвечающие за дыхание и глотание. Именно прогрессирующая слабость этих мышц является основным проявлением спинальной мышечной атрофии. Тяжесть заболевания напрямую коррелирует со степенью дефицита функционального SMN-белка и количеством выживших двигательных нейронов, что определяет скорость прогрессирования и выраженность симптомов СМА.

Наследование спинальной мышечной атрофии: аутосомно-рецессивный тип

Спинальная мышечная атрофия является аутосомно-рецессивным наследственным заболеванием. Это означает, что для развития болезни ребёнок должен унаследовать две дефектные копии гена SMN1 — по одной от каждого из родителей. Если ребёнок получает одну дефектную копию гена SMN1 и одну нормальную, он становится носителем заболевания, но сам не болеет спинальной мышечной атрофией. Носители обычно не имеют никаких симптомов, но могут передать мутировавший ген своим детям.

Многих родителей беспокоит вопрос о том, не могли ли они сделать что-то не так. Важно понимать, что носительство мутировавшего гена SMN1 является скрытым состоянием, о котором большинство людей не подозревают до тех пор, пока у ребёнка не диагностируется спинальная мышечная атрофия. Это не связано с вашим образом жизни, питанием или любыми другими внешними факторами. Это генетическая случайность, при которой два носителя встречаются и передают по одной дефектной копии гена SMN1 своему ребёнку. В таком случае вероятность рождения больного ребёнка составляет 25% при каждой беременности. Вероятность рождения ребёнка-носителя — 50%, а вероятность рождения ребёнка, который не является носителем и не имеет спинальной мышечной атрофии, также составляет 25%.

Для наглядности рассмотрим возможные генетические комбинации, если оба родителя являются носителями мутации в гене SMN1:

Роль гена SMN2 в тяжести спинальной мышечной атрофии

Несмотря на то, что мутация гена SMN1 является основной причиной спинальной мышечной атрофии, тяжесть заболевания может значительно варьироваться между пациентами. Ключевую роль в этом играет другой ген — ген выживаемости двигательных нейронов 2 (SMN2). Ген SMN2 является так называемым геном-паралогом или геном-резервом, который очень похож на SMN1 и также способен производить SMN-белок.

Однако из-за небольшого отличия в одной нуклеотидной паре (строительном блоке ДНК), большая часть SMN-белка, производимого геном SMN2, является усечённой и нефункциональной. Лишь небольшой процент (около 10-15%) SMN-белка, синтезируемого SMN2, является полноценным и функциональным. Тем не менее, количество копий гена SMN2, которые есть у человека, имеет огромное значение. Чем больше копий гена SMN2 присутствует в геноме, тем больше функционального SMN-белка он может производить, даже при отсутствии или дефекте гена SMN1. Это дополнительное количество белка может частично компенсировать дефицит и смягчить проявления спинальной мышечной атрофии, обусловленной мутацией в SMN1.

Таким образом, дети с большим количеством копий гена SMN2 (например, три или четыре копии) обычно имеют более лёгкое течение спинальной мышечной атрофии по сравнению с теми, у кого только одна или две копии гена SMN2. Этот фактор является одним из ключевых модификаторов тяжести заболевания, определяющим, будет ли форма СМА более тяжёлой или относительно лёгкой. Это объясняет, почему при одной и той же генетической причине (мутация в SMN1) могут наблюдаться разные клинические картины заболевания.

Важность генетического консультирования для семей с риском СМА

Понимание генетических причин спинальной мышечной атрофии, включая роль мутации гена SMN1 и модифицирующее влияние гена SMN2, подчеркивает необходимость генетического консультирования. Это особенно актуально для пар, в чьих семьях уже были случаи СМА, или для тех, кто планирует беременность и хочет оценить свои риски. Генетическое консультирование предоставляет возможность получить полную информацию о механизмах наследования, провести необходимое тестирование на носительство или подтвердить диагноз у ребёнка. Обсуждение этих вопросов со специалистом помогает развеять страхи, даёт ясное представление о генетических аспектах заболевания и позволяет семье принимать обоснованные решения относительно дальнейших действий и планирования.

Список литературы

1. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению спинальной мышечной атрофии. Москва, 2021. Министерство здравоохранения Российской Федерации.
2. Баранов В.С., Баранова Е.В., Глотов А.С. и др. Генетика человека с основами медицинской генетики: Учебник для студентов медицинских вузов. — Санкт-Петербург: СпецЛит, 2012. — 640 с.
3. Менделл Дж.Р., Гуч К.Л., Сефериан Р.М. и др. Нусинерсен по сравнению с контролем плацебо при спинальной мышечной атрофии с инфантильным началом. N. Engl. J. Med. 2017;377(18):1723-1732.
4. Кольб С.Дж., Коффи К.С., Янки Дж.В. и др. Естественное течение спинальной мышечной атрофии с инфантильным началом. Ann. Neurol. 2017;81(6):833-846.
5. Фаррар М.А., Кирнан М.С. Генетика спинальной мышечной атрофии: прогресс и вызовы. Neurotherapeutics. 2015;12(4):860-872.