Типы и классификация болезни Шарко-Мари-Тута: в чем ключевые отличия

Болезнь Шарко-Мари-Тута (БШМТ), или наследственная моторно-сенсорная нейропатия, является одной из наиболее распространенных наследственных неврологических патологий, поражающих периферические нервы. Это состояние может стать источником глубокой тревоги для родителей и взрослых пациентов, столкнувшихся с первыми симптомами. Важно понимать, что болезнь Шарко-Мари-Тута не является одним заболеванием, а представляет собой целую группу генетически обусловленных расстройств. Понимание ее типов и классификации крайне важно не только для точной постановки диагноза, но и для прогнозирования течения заболевания, выбора оптимальной стратегии наблюдения и реабилитации, а также для консультирования семьи относительно наследственности и рисков для будущих поколений. Знание конкретного типа помогает специалистам и пациентам ориентироваться в сложном мире этого заболевания.

Что такое болезнь Шарко-Мари-Тута и почему важна ее классификация

Болезнь Шарко-Мари-Тута — это группа хронических, прогрессирующих генетических заболеваний, поражающих периферическую нервную систему. Периферические нервы передают сигналы от головного и спинного мозга к мышцам и органам чувств. При БШМТ нарушается их функция, что приводит к медленно прогрессирующей слабости и атрофии мышц, в основном в конечностях (руках и ногах), а также к потере чувствительности. Проявления болезни могут значительно варьировать даже в пределах одной семьи, что часто вызывает замешательство и дополнительные вопросы у пациентов и их близких.

Классификация болезни Шарко-Мари-Тута имеет решающее значение, поскольку разные типы связаны с различными генетическими мутациями, механизмами повреждения нервов и, как следствие, могут отличаться по тяжести симптомов, скорости прогрессирования и потенциальному ответу на различные виды терапии. Точное определение типа заболевания позволяет специалистам составить наиболее полный план ведения пациента, предоставить адекватное генетическое консультирование и, что самое важное, дать семье более ясное представление о том, чего ожидать от течения болезни. Это помогает снять часть неопределенности и страха, связанных с диагнозом.

Деление болезни Шарко-Мари-Тута: демиелинизирующие и аксональные формы

Основное деление болезни Шарко-Мари-Тута основано на том, какая часть периферического нерва повреждена: миелиновая оболочка или сам аксон. Это фундаментальное различие лежит в основе первичной классификации и играет ключевую роль в понимании механизмов развития заболевания и его клинических проявлений.

• Демиелинизирующие формы болезни Шарко-Мари-Тута (CMT1)

  При демиелинизирующих формах основное повреждение затрагивает миелиновую оболочку — защитный слой, который обволакивает аксоны нервных клеток, подобно изоляции электрического провода. Миелин ускоряет передачу нервных импульсов. Если миелин поврежден, нервные импульсы замедляются или блокируются. Это приводит к значительному снижению скорости проведения нервного импульса по нервам, что можно объективно измерить при электронейромиографии (ЭНМГ). Клинически это часто проявляется более ранним началом заболевания и выраженной дистальной слабостью, а также снижением рефлексов. Повреждение миелина чаще всего вызывается мутациями в генах, кодирующих белки, необходимые для его формирования и поддержания, например, в гене PMP22.

• Аксональные формы болезни Шарко-Мари-Тута (CMT2)

  В аксональных формах болезнь Шарко-Мари-Тута повреждается непосредственно аксон — центральная часть нервной клетки, отвечающая за передачу электрических сигналов. Хотя миелиновая оболочка может быть вторично затронута, первичное поражение происходит в самом нервном волокне. Скорость проведения нервного импульса при аксональных формах обычно остается нормальной или лишь незначительно снижается, но амплитуда (сила) нервного ответа уменьшается, что также видно на ЭНМГ. Симптомы аксональных форм могут быть более вариабельными, часто проявляются в более позднем возрасте, чем демиелинизирующие формы, и могут быть менее выраженными на ранних стадиях. Эти формы связаны с мутациями в различных генах, которые кодируют белки, важные для структуры и функции аксона, например, в гене MFN2.

Различение между демиелинизирующими и аксональными формами болезни Шарко-Мари-Тута имеет важное значение для врача, поскольку оно помогает сузить круг потенциальных генетических мутаций, которые необходимо искать, и может повлиять на ожидания относительно течения болезни и подходов к реабилитации.

Основные типы болезни Шарко-Мари-Тута (CMT): Глубже в детали

Помимо деления на демиелинизирующие и аксональные формы, болезнь Шарко-Мари-Тута подразделяется на несколько основных типов, каждый из которых имеет свои уникальные генетические особенности и клинические проявления.

Тип 1 болезни Шарко-Мари-Тута (CMT1)

Это наиболее распространенный тип демиелинизирующей формы болезни Шарко-Мари-Тута, составляющий около 50-60% всех случаев. Чаще всего наследуется по аутосомно-доминантному типу, что означает, что достаточно одной копии мутировавшего гена от одного из родителей для развития заболевания. Наиболее частая причина CMT1 – это дупликация (повторение) участка хромосомы 17, содержащего ген PMP22, который кодирует периферический миелиновый белок 22. Мутации в этом гене приводят к нарушению формирования и поддержания миелиновой оболочки.

Симптомы CMT1 обычно начинаются в детском или подростковом возрасте, хотя могут проявиться и позже. Характерными признаками являются медленно прогрессирующая слабость и атрофия мышц ног, что приводит к "петушиной" походке (степажу), деформациям стоп (высокий свод, молоткообразные пальцы), а также слабости в руках. Снижение или отсутствие глубоких сухожильных рефлексов является обычным явлением. Прогрессирование заболевания медленное, и большинство пациентов сохраняют способность к самостоятельному передвижению в течение всей жизни, хотя могут нуждаться в ортезах или других приспособлениях.

Тип 2 болезни Шарко-Мари-Тута (CMT2)

CMT2 представляет собой аксональную форму болезни Шарко-Мари-Тута, которая является второй по распространенности и также наследуется преимущественно по аутосомно-доминантному типу. Существует множество подтипов CMT2, каждый из которых связан с мутациями в различных генах, кодирующих белки, участвующие в функциях аксона или митохондрий (энергетических станций клетки). Примеры таких генов включают MFN2, GJB1, NEFL и другие.

Начало симптомов при CMT2 обычно более позднее, чем при CMT1, часто в подростковом или зрелом возрасте. Клиническая картина схожа с CMT1, но может быть более вариабельной. Слабость и атрофия мышц также проявляются преимущественно в дистальных отделах конечностей. Отличительной особенностью является сохранение скорости проведения нервного импульса на ЭНМГ в пределах нормы или незначительное ее снижение, тогда как амплитуда вызванных потенциалов значительно уменьшается. Прогрессирование CMT2 также медленное, но тяжесть может варьировать от легких форм до значительно инвалидизирующих.

Тип X болезни Шарко-Мари-Тута (CMTX)

CMTX – это уникальная форма болезни Шарко-Мари-Тута, которая наследуется Х-сцепленным образом. Это означает, что мутировавший ген расположен на Х-хромосоме. Наиболее распространенный подтип — CMTX1, вызванный мутациями в гене GJB1 (кодирует коннексин-32). Поскольку мужчины имеют только одну Х-хромосому, они обычно проявляют более тяжелые симптомы CMTX1, чем женщины, у которых есть вторая, здоровая Х-хромосома, часто компенсирующая эффект мутации. Женщины-носители могут быть бессимптомными или иметь легкие, а иногда и среднетяжелые проявления.

CMTX1 может проявляться как демиелинизирующими, так и аксональными признаками на ЭНМГ, а иногда имеет смешанный паттерн. Начало заболевания обычно приходится на первое или второе десятилетие жизни. Симптомы включают дистальную слабость и атрофию, сенсорные нарушения. Прогрессирование медленное, но у некоторых мужчин могут наблюдаться более серьезные неврологические проблемы, включая центральные нервные расстройства.

Тип 4 болезни Шарко-Мари-Тута (CMT4)

CMT4 – это редкая, демиелинизирующая форма болезни Шарко-Мари-Тута, которая наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Это означает, что для развития заболевания ребенок должен унаследовать две копии мутировавшего гена — по одной от каждого родителя, которые сами являются носителями, но, как правило, не болеют. Этот тип часто имеет более раннее начало, иногда уже в младенчестве или раннем детстве, и может сопровождаться более быстрым прогрессированием и более выраженной инвалидизацией по сравнению с CMT1 и CMT2. Существует несколько подтипов CMT4, связанных с мутациями в разных генах, например, MTMR2, SBF2, EGR2.

Клинические проявления CMT4 похожи на CMT1, но могут быть более тяжелыми и включают выраженную слабость и атрофию дистальных мышц, значительные деформации стоп, иногда с поражением проксимальных мышц (ближе к туловищу). ЭНМГ показывает выраженное снижение скорости проведения нервного импульса, характерное для демиелинизирующих форм.

Для наглядности основные различия между наиболее распространенными типами болезни Шарко-Мари-Тута представлены в таблице ниже.

Другие формы болезни Шарко-Мари-Тута

Помимо основных типов, существуют и другие, менее распространенные, но не менее важные формы болезни Шарко-Мари-Тута (БШМТ), которые также отличаются своей генетической природой и клиническими особенностями. Хотя они встречаются реже, их диагностика критична для полного понимания заболевания у конкретного пациента.

• Промежуточные формы болезни Шарко-Мари-Тута (CMTI)

  Иногда болезнь Шарко-Мари-Тута проявляет признаки, которые не укладываются четко ни в демиелинизирующий, ни в аксональный тип. Эти формы называют промежуточными. На ЭНМГ наблюдается скорость проведения нервного импульса, которая ниже нормы, но не настолько значительно, как при классических демиелинизирующих формах, и при этом могут присутствовать признаки аксонального поражения. Промежуточные формы могут быть вызваны мутациями в различных генах и иметь аутосомно-доминантный, аутосомно-рецессивный или Х-сцепленный тип наследования.

• Болезнь Дежерина-Сотта (CMT3)

  Исторически болезнь Дежерина-Сотта (также известная как врожденная гипомиелинизирующая нейропатия) классифицировалась как CMT3. Это очень тяжелая, рано начинающаяся демиелинизирующая форма болезни Шарко-Мари-Тута, которая проявляется уже в младенчестве или раннем детстве и характеризуется выраженной слабостью, задержкой моторного развития и значительной инвалидизацией. Этот термин сейчас часто используется для описания самых тяжелых фенотипов CMT1 или CMT4, вызванных определенными мутациями, например, в гене PMP22.

• Дистальная наследственная моторная нейропатия (dHMN)

  Эта группа заболеваний поражает преимущественно моторные нервы, приводя к слабости и атрофии мышц, в основном в руках и ногах, но при этом сенсорные нарушения минимальны или отсутствуют. Хотя dHMN иногда рассматривается отдельно, ее патогенез и клинические проявления могут пересекаться с аксональными формами болезни Шарко-Мари-Тута (CMT2), и многие гены, ответственные за dHMN, также связаны с CMT2. Тип наследования может быть аутосомно-доминантным или аутосомно-рецессивным.

• Наследственная нейропатия с предрасположенностью к параличам от сдавления (HNPP)

  HNPP является демиелинизирующей нейропатией, тесно связанной с CMT1A, поскольку оба заболевания вызваны изменениями в гене PMP22. Однако при HNPP наблюдается не дупликация, а делеция (потеря) одной копии этого гена. Это приводит к эпизодическим, повторяющимся параличам или онемению после легкого сдавления или травмы нерва, например, при длительном сидении в неудобной позе или ношении тесной одежды. Симптомы обычно временные, но могут становиться постоянными с возрастом. Наследование аутосомно-доминантное.

Понимание этих менее распространенных форм болезни Шарко-Мари-Тута помогает дифференцировать диагнозы и предоставляет более полную картину наследственных периферических нейропатий.

Генетические аспекты и как они определяют типы БШМТ

Болезнь Шарко-Мари-Тута, как уже было упомянуто, является наследственным заболеванием, и ее типы в значительной степени определяются конкретными генетическими мутациями. Понимание этих аспектов не просто интересно с научной точки зрения, но и критически важно для диагностики, прогноза и генетического консультирования семей.

Большинство форм болезни Шарко-Мари-Тута вызываются мутациями в генах, которые кодируют белки, важные для нормальной структуры и функции периферических нервов. Эти белки могут быть частью миелиновой оболочки (например, PMP22, MPZ, GJB1), аксона (например, MFN2, NEFL, HSPB1) или участвовать в общих клеточных процессах нервных клеток. Механизм, по которому мутация приводит к болезни, может быть разным: некоторые мутации вызывают "потерю функции" (белок не работает должным образом), другие — "приобретение токсической функции" (белок становится вредным), а третьи — просто изменение "дозы" белка (слишком много или слишком мало).

Тип наследования также является важным генетическим аспектом. Существуют три основных типа наследования болезни Шарко-Мари-Тута:

• Аутосомно-доминантное наследование: Для развития заболевания достаточно унаследовать одну копию мутировавшего гена от одного из родителей. Если один из родителей болен, каждый ребенок имеет 50% шанс унаследовать заболевание. Это характерно для большинства случаев CMT1 и CMT2.

• Аутосомно-рецессивное наследование: Заболевание развивается только в том случае, если ребенок унаследует две копии мутировавшего гена — по одной от каждого родителя. Родители в этом случае являются носителями мутации, но сами, как правило, не болеют. Вероятность рождения больного ребенка у двух носителей составляет 25%. Это встречается при CMT4.

• Х-сцепленное наследование: Мутировавший ген находится на Х-хромосоме. Мужчины, имеющие одну Х-хромосому, более тяжело поражаются, чем женщины, у которых две Х-хромосомы. Женщины могут быть носителями и иметь легкие или умеренные симптомы. Яркий пример — CMTX1.

Генетическое тестирование является золотым стандартом для подтверждения диагноза болезни Шарко-Мари-Тута и определения ее конкретного типа. Современные методы генетического анализа позволяют выявить мутации в десятках различных генов, что значительно повышает точность диагностики. Для семей, где уже есть случаи БШМТ, генетическое консультирование помогает оценить риски для будущих детей и принять информированные решения.

Почему точное определение типа болезни Шарко-Мари-Тута так важно

Получение диагноза болезни Шарко-Мари-Тута может быть шокирующим событием, вызывающим множество вопросов и опасений. Однако, понимание, почему так важно точно определить тип болезни Шарко-Мари-Тута, может дать больше контроля над ситуацией и помочь в принятии правильных решений. Это не просто медицинская формальность, а ключевой фактор, влияющий на множество аспектов жизни пациента и его семьи.

Ключевые причины, по которым важно знать конкретный тип БШМТ:

• Прогноз течения заболевания: Разные типы болезни Шарко-Мари-Тута имеют различное естественное течение. Некоторые формы, такие как CMT1A, обычно прогрессируют медленно и позволяют пациентам сохранять мобильность на протяжении многих десятилетий. Другие, например, некоторые подтипы CMT4, могут проявляться более агрессивно с раннего возраста и приводить к более выраженной инвалидизации. Точное знание типа помогает врачам и пациентам иметь более реалистичные ожидания относительно будущих функциональных возможностей и планировать долгосрочную стратегию.

• Медицинское ведение и реабилитация: Хотя специфического лечения, останавливающего прогрессирование болезни Шарко-Мари-Тута, пока не существует, симптоматическая и поддерживающая терапия играет огромную роль. Определенные типы могут иметь уникальные особенности, которые требуют особого внимания. Например, некоторые формы могут быть более склонны к боли, другие — к контрактурам, что влияет на выбор методов физиотерапии, ортезирования и хирургического вмешательства. Знание генетического дефекта может подсказать, какие симптомы наиболее вероятно будут доминировать и как лучше их купировать.

• Генетическое консультирование: Для семей, планирующих иметь детей или уже имеющих случаи болезни Шарко-Мари-Тута, генетическое консультирование является бесценным инструментом. Зная конкретный тип наследования (аутосомно-доминантный, аутосомно-рецессивный, Х-сцепленный), генетик может точно оценить риски для будущих поколений и дать рекомендации по планированию семьи. Это помогает принимать информированные решения и снижает тревогу.

• Участие в клинических исследованиях: По мере развития научных исследований появляются новые потенциальные методы лечения болезни Шарко-Мари-Тута. Многие клинические испытания ориентированы на конкретные генетические типы заболевания. Если вы знаете свой тип, вы или ваш ребенок можете получить возможность участвовать в исследованиях, которые могут привести к прорывным терапевтическим подходам. Без точного генетического диагноза такая возможность будет упущена.

• Доступ к ресурсам и группам поддержки: Знание конкретного типа болезни Шарко-Мари-Тута часто открывает двери к специализированным ресурсам и группам поддержки, где пациенты и их семьи могут общаться с людьми, имеющими схожие проблемы. Обмен опытом и информацией может быть невероятно полезным для эмоциональной и практической поддержки.

Понимание классификации и генетических основ болезни Шарко-Мари-Тута — это первый шаг к принятию и эффективному управлению заболеванием. Не стесняйтесь задавать вопросы своему лечащему врачу и генетику, чтобы получить наиболее полную и точную информацию, которая поможет вам и вашей семье двигаться вперед.

Список литературы

1. Гусев Е.И., Коновалов А.Н., Гехт А.Б. Неврология. Национальное руководство. 3-е изд., перераб. и доп. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2020.
2. Шток В.Н. Фармакотерапия в неврологии. 5-е изд. М.: МИА, 2012.
3. Скворцова В.И. Клиническая неврология: Избранные лекции. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2018.
4. Fauci A.S., Braunwald E., Kasper D.L., Hauser S.L., Longo D.L., Jameson J.L., Loscalzo J. Harrison's Principles of Internal Medicine. 20th ed. New York: McGraw-Hill Education; 2018.
5. Subramony S.H., Dhaliwal G.K., Taylor W.L. Charcot-Marie-Tooth Disease. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2023.