Механизм развития пароксизмальной ночной гемоглобинурии: что происходит

Механизм развития пароксизмальной ночной гемоглобинурии (ПНГ) — это сложный каскад событий, который начинается с одной-единственной ошибки на генетическом уровне в стволовой клетке крови. В основе заболевания лежит приобретенная, то есть не унаследованная от родителей, мутация в гене PIGA. Эта мутация приводит к тому, что часть клеток крови теряет свою естественную защиту от атак со стороны собственной иммунной системы организма. В результате этого клетки, в первую очередь эритроциты, становятся уязвимыми и разрушаются, что и запускает все клинические проявления болезни.

Ключевая причина ПНГ: мутация в гене PIGA

Первопричиной заболевания является соматическая мутация, которая происходит случайным образом в одной из гемопоэтических (кроветворных) стволовых клеток в костном мозге. Важно понимать, что эта мутация не передается по наследству. Ген, который повреждается, называется PIGA (полное название — фосфатидилинозитол гликан класса А). Он несет в себе инструкцию по созданию важного компонента — гликозилфосфатидилинозитольного (ГФИ) якоря.

Этот ГФИ-якорь можно представить как специальный «крючок» или «фундамент», который удерживает на поверхности клетки множество различных белков. Когда ген PIGA мутирует, стволовая клетка теряет способность производить этот якорь. В результате все ее клетки-потомки — эритроциты, лейкоциты и тромбоциты — рождаются «дефектными». Они лишены целого ряда белков, которые в норме должны крепиться к их поверхности. Такая совокупность дефектных клеток, произошедших от одной мутировавшей прародительницы, называется ПНГ-клоном.

Потеря защитного «щита»: роль ГФИ-якоря и белков CD55 и CD59

Отсутствие ГФИ-якоря приводит к тому, что клетки крови теряют на своей поверхности два критически важных защитных белка: CD55 (фактор, ускоряющий распад) и CD59 (мембранный ингибитор реактивного лизиса). Эти белки в норме выполняют роль «щита», который оберегает клетки от разрушительного действия системы комплемента — одной из частей врожденного иммунитета.

Представьте себе, что система комплемента — это постоянно патрулирующая служба безопасности в вашем организме. Ее задача — находить и уничтожать чужеродные агенты, например, бактерии. Белки CD55 и CD59 на поверхности здоровых клеток служат для этой службы опознавательным знаком «свой». Когда клетки ПНГ-клона лишаются этих белков, система комплемента перестает их узнавать и воспринимает как чужеродные и опасные, запуская процесс их уничтожения.

Для наглядности можно представить ключевые различия между здоровой клеткой крови и клеткой при пароксизмальной ночной гемоглобинурии в виде таблицы.

Система комплемента: когда защитник становится разрушителем

Система комплемента представляет собой каскад из более чем 30 белков, циркулирующих в плазме крови. В норме она активируется при контакте с патогенами и запускает цепочку реакций, конечная цель которых — формирование так называемого мембраноатакующего комплекса (МАК). Этот комплекс буквально «пробивает» дыру в оболочке чужеродной клетки, что приводит к ее гибели.

У здорового человека белок CD59 не дает МАК собраться на поверхности собственных клеток, а белок CD55 прерывает каскад активации комплемента на более ранних этапах. При пароксизмальной ночной гемоглобинурии эти защитные механизмы отсутствуют. Поэтому система комплемента беспрепятственно атакует дефектные клетки крови, что приводит к их постоянному разрушению прямо в кровеносном русле. Этот процесс называется хроническим внутрисосудистым гемолизом.

Основные последствия дефекта: гемолиз, тромбозы и недостаточность костного мозга

Атака системы комплемента на беззащитные клетки крови лежит в основе трех главных проявлений пароксизмальной ночной гемоглобинурии.

• Внутрисосудистый гемолиз. Это массовое разрушение эритроцитов внутри сосудов. При их гибели в кровь высвобождается гемоглобин. Свободный гемоглобин токсичен. Он связывает оксид азота, что приводит к спазму гладкой мускулатуры и вызывает боли в животе, затруднение глотания и эректильную дисфункцию. Избыток гемоглобина фильтруется почками и попадает в мочу, окрашивая ее в темный, иногда почти черный цвет. Это явление называется гемоглобинурией. Термин «ночная» исторически связан с тем, что ночью из-за небольшого физиологического изменения кислотности крови гемолиз может усиливаться, и темная моча чаще всего заметна утром. Однако важно понимать, что гемолиз при ПНГ идет постоянно, 24 часа в сутки.
• Тромбозы. Это одно из самых опасных для жизни проявлений ПНГ. Механизм их развития сложен. С одной стороны, разрушение тромбоцитов и эритроцитов активирует систему свертывания крови. С другой — упомянутое связывание оксида азота свободным гемоглобином нарушает нормальную функцию сосудистой стенки и способствует агрегации тромбоцитов. В результате у пациентов с ПНГ значительно повышается риск образования тромбов, причем в самых нетипичных местах, например, в венах печени или головного мозга.
• Недостаточность костного мозга (цитопения). Пароксизмальная ночная гемоглобинурия часто развивается на фоне уже существующего заболевания костного мозга, такого как апластическая анемия. В этом случае костный мозг в целом производит недостаточное количество всех клеток крови, что приводит к снижению уровня не только эритроцитов (анемия), но и лейкоцитов (лейкопения) и тромбоцитов (тромбоцитопения).

Почему пароксизмальная ночная гемоглобинурия не является наследственным заболеванием

Один из частых вопросов, который беспокоит пациентов и их близких, — это вопрос о наследственности. Крайне важно четко понимать: ПНГ не передается от родителей к детям. Мутация в гене PIGA происходит в одной клетке костного мозга уже после рождения человека. Это случайное событие, которое нельзя предсказать или предотвратить.

Поскольку мутация затрагивает только кроветворные (соматические) клетки, а не половые (гаметы), она не может быть передана потомству. Это ключевое отличие пароксизмальной ночной гемоглобинурии от многих других генетических заболеваний крови, таких как гемофилия или серповидноклеточная анемия, которые являются наследственными.

Список литературы

1. Клинические рекомендации «Пароксизмальная ночная гемоглобинурия». Разработчик: Национальное гематологическое общество. — 2022.
2. Руководство по гематологии: в 3 т. / под ред. А. И. Воробьева. — 3-е изд., перераб. и доп. — М.: Ньюдиамед, 2005. — Т. 3. — 416 с.
3. Hillmen P., Lewis S. M., Bessler M., Luzzatto L., Dacie J. V. Natural history of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria // New England Journal of Medicine. — 1995. — Vol. 333(19). — P. 1253-1258.
4. Parker C., Omine M., Richards S., et al. Diagnosis and management of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria // Blood. — 2005. — Vol. 106(12). — P. 3699-3709.
5. Hoffman R., Benz E.J., Silberstein L.E., et al. Hoffman Hematology: Basic Principles and Practice. 7th ed. — Philadelphia, PA: Elsevier, 2018. — 2408 p.