Будущее в лечении большой талассемии: перспективы генной терапии

Перспективы генной терапии открывают новую эру в лечении большой талассемии, предлагая потенциальное излечение вместо пожизненной поддерживающей терапии. Это наследственное заболевание крови, характеризующееся нарушением синтеза гемоглобина, традиционно требует регулярных переливаний крови и приема препаратов для выведения избытка железа. Генная терапия направлена на устранение первопричины болезни — генетического дефекта, что дает надежду на полное восстановление нормального кроветворения и отказ от постоянных медицинских процедур. Этот подход кардинально меняет прогноз и качество жизни пациентов.

Что такое генная терапия и как она может помочь при большой талассемии

Генная терапия — это метод лечения, основанный на исправлении или замене дефектного гена в клетках пациента. При большой (бета) талассемии проблема заключается в мутации гена HBB, который отвечает за производство бета-цепей глобина — важного компонента гемоглобина. Без достаточного количества функционального бета-глобина эритроциты не могут эффективно переносить кислород, что приводит к тяжелой анемии.

Суть генной терапии при бета-талассемии заключается в том, чтобы доставить в собственные кроветворные стволовые клетки пациента правильную, функциональную копию гена HBB. Для этого используется так называемый подход ex vivo (то есть «вне организма»). Сначала у пациента забирают его гемопоэтические стволовые клетки. Затем в лабораторных условиях в эти клетки с помощью специального инструмента — модифицированного и безопасного вируса (чаще всего лентивирусного вектора) — встраивается здоровая версия гена. После этого измененные клетки возвращают обратно в кровоток пациента. Попадая в костный мозг, они начинают производить здоровые эритроциты с полноценным гемоглобином. Это позволяет организму самостоятельно поддерживать нормальный уровень кроветворения, устраняя саму причину болезни.

Основные подходы в генной терапии бета-талассемии

На сегодняшний день в клинической практике и исследованиях применяются два ключевых подхода к генной терапии этого заболевания. Каждый из них имеет свой механизм действия, но общую цель — восстановить продукцию функционального гемоглобина.

• Генное добавление. Это наиболее изученный метод. Его суть в добавлении в геном кроветворной стволовой клетки пациента дополнительной, здоровой копии гена HBB. Дефектный ген при этом остается на своем месте, но его негативное влияние нивелируется работой нового, правильно функционирующего гена. Для доставки генетического материала используются лентивирусные векторы, которые способны эффективно интегрировать ген в ДНК клетки. Именно на этом принципе основаны уже одобренные к применению препараты, такие как бетибеглоген аутотемцел.
• Редактирование генома. Это более новая и высокотехнологичная стратегия, использующая такие инструменты, как CRISPR/Cas9. Вместо добавления нового гена, технология редактирования позволяет «выключить» другой ген — BCL11A. Этот ген в норме после рождения подавляет синтез фетального (плодного) гемоглобина (HbF). У пациентов с талассемией реактивация синтеза HbF может полностью компенсировать недостаток взрослого гемоглобина (HbA). Выключая ген-репрессор BCL11A, терапия позволяет клеткам снова производить большие количества фетального гемоглобина, который эффективно переносит кислород. Этот подход также уже одобрен к применению в виде препарата эксагамглоген аутотемцел.

Этапы проведения генной терапии: что ожидать пациенту

Процедура генной терапии является сложным и многоэтапным процессом, требующим тщательной подготовки и наблюдения. Для пациента и его семьи важно понимать последовательность действий и быть готовыми к каждому шагу.

Вот основные этапы, через которые проходит пациент:

1. Мобилизация и сбор стволовых клеток. Сначала пациенту вводят специальные препараты, которые стимулируют выход гемопоэтических стволовых клеток из костного мозга в периферическую кровь. Затем проводится процедура афереза, похожая на сдачу крови, во время которой из крови выделяют и собирают необходимое количество стволовых клеток.
2. Генетическая модификация клеток. Собранные клетки отправляют в специализированную лабораторию. Там с помощью вектора в них встраивают здоровую копию гена (при генном добавлении) или производят необходимое редактирование (при использовании CRISPR/Cas9). Этот процесс занимает несколько недель.
3. Кондиционирующая химиотерапия. Пока клетки модифицируются, пациент проходит курс химиотерапии. Это необходимо, чтобы «освободить место» в костном мозге для новых, генетически исправленных клеток и обеспечить их успешное приживление. Этот этап является одним из самых сложных и требует пребывания в стационаре.
4. Инфузия модифицированных клеток. Готовый клеточный продукт, содержащий исправленные стволовые клетки, вводят пациенту внутривенно, подобно обычному переливанию крови.
5. Период восстановления. После инфузии начинается самый ответственный период — приживление клеток и восстановление кроветворения. В это время иммунитет пациента ослаблен, и он находится под пристальным наблюдением врачей в условиях стационара для предотвращения инфекций и других осложнений. Постепенно модифицированные клетки начинают производить здоровые эритроциты, и уровень гемоглобина повышается.

Эффективность и безопасность: чего удалось достичь

Результаты клинических исследований и уже существующей практики применения генной терапии при большой талассемии показывают высокую эффективность. У подавляющего большинства пациентов (более 90% в некоторых исследованиях) после процедуры достигается трансфузионная независимость. Это означает, что им больше не требуются регулярные переливания крови для поддержания жизни. Уровень гемоглобина у них стабилизируется на достаточном для нормальной жизнедеятельности уровне. Это состояние можно охарактеризовать как функциональное излечение.

Вопросы безопасности являются ключевыми при оценке любого нового метода лечения. Основные риски генной терапии можно разделить на краткосрочные и долгосрочные.

Для лучшего понимания рисков и побочных эффектов, связанных с генной терапией, рассмотрим их в следующей таблице:

Генная терапия в сравнении с трансплантацией костного мозга от донора

До появления генной терапии единственным методом, способным излечить большую талассемию, была аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) от совместимого донора. Генная терапия является аутологичной процедурой, то есть использует собственные клетки пациента, что создает принципиальные различия между этими двумя подходами.

Давайте сравним ключевые аспекты этих двух методов лечения в таблице:

Таким образом, основное преимущество генной терапии — отсутствие необходимости в поиске донора и исключение риска РТПХ, что делает ее доступной для гораздо большего числа пациентов, у которых нет подходящего донора.

Доступность лечения и взгляд в будущее

Несмотря на революционный потенциал, широкое внедрение генной терапии сталкивается с рядом серьезных препятствий. Главным из них является чрезвычайно высокая стоимость лечения, которая может исчисляться миллионами долларов за одну процедуру. Это делает терапию недоступной для большинства пациентов во многих странах мира. Вопросы, связанные с возмещением затрат системами здравоохранения, до сих пор находятся в стадии решения.

В России генная терапия талассемии пока не входит в стандартную клиническую практику и доступна в основном в рамках международных клинических исследований или специализированных программ. Однако научные исследования в этой области активно ведутся, и ожидается, что по мере развития технологий и снижения стоимости производства, доступность будет расти.

Будущее лечения большой талассемии, несомненно, связано с дальнейшим совершенствованием генной терапии. Ученые работают над созданием еще более безопасных и эффективных векторов, разработкой методов in vivo (внутри организма) редактирования генов, что могло бы исключить необходимость в химиотерапии. Генная терапия уже сегодня изменила жизнь многих пациентов, и есть все основания полагать, что в ближайшие десятилетия она станет стандартом лечения этого тяжелого заболевания.

Список литературы

1. Клинические рекомендации «Бета-талассемия». Разработчик: Национальное общество детских гематологов, онкологов. Утверждены Минздравом РФ.
2. Рукавицын О.А. Гематология: национальное руководство. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2019. — 784 с.
3. Guidelines for the Management of Transfusion Dependent Thalassaemia (TDT). 4th Edition. Thalassemia International Federation (TIF), 2021.
4. Locatelli F., et al. Betibeglogene Autotemcel Gene Therapy for Non–β0/β0 Genotype β-Thalassemia. New England Journal of Medicine, 2022; 386:415-427.
5. Frangoul H., et al. Exagamglogene Autotemcel for Transfusion-Dependent β-Thalassemia. New England Journal of Medicine, 2024.
6. Kattamis A., et al. Betibeglogene autotemcel for β-thalassaemia: 7-year follow-up of the phase 1/2 Northstar (HGB-204) study. The Lancet Haematology, 2023; 10(11):e915-e925.