Понять порфирию: доступное объяснение механизма развития болезни

Механизм развития порфирии — это сложный биохимический процесс, который может показаться запутанным. Однако если представить его в виде понятной схемы, все становится на свои места. Порфирия — это не одно заболевание, а целая группа наследственных нарушений обмена веществ, в основе которых лежит сбой на «производстве» важнейшего для организма соединения — гема. Именно из-за этого сбоя в организме накапливаются промежуточные продукты синтеза гема, которые токсичны и вызывают разнообразные симптомы. Понимание этой «производственной поломки» является ключом к осознанию сути заболевания и принципов его контроля.

Что такое гем и почему он так важен для организма

Гем — это сложное химическое соединение, содержащее железо, которое выполняет в нашем теле жизненно важные функции. Большинство людей знают гем как неотъемлемую часть гемоглобина — белка, находящегося в эритроцитах (красных кровяных тельцах) и отвечающего за перенос кислорода от легких ко всем тканям и органам. Без гема кровь просто не смогла бы выполнять свою главную дыхательную функцию.

Однако роль гема не ограничивается только гемоглобином. Он также является ключевым компонентом:

• Миоглобина — белка в мышцах, который создает запас кислорода, необходимый для их работы.
• Цитохромов — группы ферментов, которые участвуют в процессах клеточного дыхания, производства энергии и нейтрализации токсинов в печени.

Таким образом, гем — это универсальная «рабочая деталь» для множества важнейших белков в организме. Нарушение его производства сказывается на работе кровеносной, нервной и мышечной систем и способности организма к детоксикации.

Синтез гема: как работает «молекулярная фабрика» в норме

Процесс создания гема можно сравнить с работой сложного сборочного конвейера на фабрике. Этот конвейер состоит из восьми последовательных этапов. На каждом этапе специальный «рабочий» — фермент — берет одну заготовку (молекулу-предшественник) и преобразует ее в следующую, немного более сложную. И так шаг за шагом, пока из простых исходных материалов не получится конечный продукт — гем.

Эта «фабрика» работает в основном в костном мозге (где производятся эритроциты) и в печени. Весь процесс строго регулируется: организм производит ровно столько гема, сколько ему необходимо в данный момент. Когда гема достаточно, производство замедляется, а когда возникает потребность — ускоряется. Эта четкая и слаженная работа восьми ферментов обеспечивает стабильное снабжение организма этим жизненно важным соединением.

Механизм развития порфирии: что происходит при поломке на «производстве»

В основе порфирии лежит генетический дефект. Этот дефект приводит к тому, что один из восьми ферментов-«рабочих» на конвейере синтеза гема либо производится в недостаточном количестве, либо имеет неправильную структуру и не может эффективно выполнять свою работу. Представьте, что на сборочной линии сломался один станок. Что произойдет? Конвейер до этого станка будет продолжать работать, но после него — остановится.

В результате этого происходят две ключевые вещи:

1. Дефицит конечного продукта. Организм начинает испытывать нехватку гема, что может приводить к некоторым последствиям, например к анемии.
2. Накопление промежуточных продуктов. Заготовка, которая должна была быть обработана сломанным ферментом, начинает накапливаться в огромных количествах. Эти вещества называются порфириногенами или предшественниками порфиринов (например, дельта-аминолевулиновая кислота (АЛК) и порфобилиноген (ПБГ)).

Именно накопление этих промежуточных продуктов является главной причиной всех клинических проявлений порфирии. В норме они присутствуют в клетках в минимальных концентрациях и быстро превращаются в следующие соединения. Но когда их уровень многократно возрастает, они становятся токсичными для организма, в первую очередь для нервной системы и кожи.

Почему порфирии бывают разными: классификация по «месту поломки»

Поскольку в «сборочном конвейере» синтеза гема восемь этапов, то и «поломок» может быть восемь разных типов. Тип порфирии зависит от того, какой именно фермент работает неправильно. Это объясняет, почему симптомы у разных форм заболевания могут кардинально отличаться. В зависимости от того, какие именно вещества накапливаются, порфирии условно делят на две большие группы.

Вот как это работает на практике:

Существуют также смешанные формы, при которых могут наблюдаться как острые неврологические приступы, так и кожные проявления. Это связано с тем, что дефект фермента приводит к накоплению и нейротоксичных предшественников, и фоточувствительных порфиринов.

Наследственный характер болезни: как передается дефектный ген

Порфирия — это наследственное заболевание, то есть оно передается от родителей к детям через гены. Гены — это инструкции для производства всех белков в нашем организме, включая ферменты. При порфирии в гене, который кодирует один из ферментов синтеза гема, есть «ошибка», или мутация.

Большинство типов порфирии наследуются по аутосомно-доминантному типу. Это означает, что для развития предрасположенности к болезни достаточно получить всего одну копию дефектного гена от одного из родителей. Однако важно понимать, что наличие гена не всегда равносильно наличию болезни. У многих носителей мутации заболевание может никогда не проявиться или протекать в очень легкой, скрытой форме. Часто для запуска болезни (особенно при острых порфириях) необходимы провоцирующие факторы: прием определенных лекарств, алкоголь, стресс, строгие диеты. Реже встречаются формы с аутосомно-рецессивным типом наследования, когда для развития болезни ребенок должен получить по одной копии дефектного гена от обоих родителей.

Список литературы

1. Гематология: национальное руководство / под ред. О.А. Рукавицына. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2019. — 784 с.
2. Порфирии. Клинические рекомендации / Российское общество медицинских генетиков. — М., 2020.
3. Бочков Н.П. Клиническая генетика: Учебник. — 4-е изд., доп. и перераб. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. — 592 с.
4. Anderson K.E., Sassa S., Bishop D.F., Desnick R.J. Disorders of Heme Biosynthesis: X-Linked Sideroblastic Anemia and the Porphyrias // The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease / под ред. C.R. Scriver, A.L. Beaudet, W.S. Sly, D. Valle. — 8-е изд. — New York: McGraw-Hill, 2001. — P. 2991–3062.
5. Sardh E., Harper P., Balwani M., Stein P., Rees D., Bissell D.M., Desnick R., Parker C., Phillips J., Bonkovsky H.L., et al. Phase 1 Trial of an RNA Interference Therapy for Acute Intermittent Porphyria // New England Journal of Medicine. — 2019. — Vol. 380(6). — P. 549–558.
6. Whatley S.D., Badminton M.N. Porphyrias // Emery and Rimoin's Principles and Practice of Medical Genetics / под ред. D.L. Rimoin, J.M. Connor, R.E. Pyeritz, B.R. Korf. — 6-е изд. — Churchill Livingstone, 2013. — P. 1–32.