Синтез гема: как его нарушение приводит к развитию порфирии

Нарушение синтеза гема — ключевая причина развития порфирии, группы редких, преимущественно наследственных заболеваний. Гем является жизненно важным компонентом крови, и сбой в его производстве запускает каскад биохимических нарушений, которые приводят к появлению разнообразных и порой тяжелых симптомов. Понимание этого сложного процесса позволяет осознать, почему возникают те или иные проявления болезни и как они связаны с генетическим дефектом.

Что такое гем и почему он так важен для организма

Гем — это сложное железосодержащее органическое соединение, которое играет центральную роль во многих биологических процессах. Большинство людей знают гем как неотъемлемую часть гемоглобина — белка эритроцитов, отвечающего за перенос кислорода от легких ко всем тканям и органам. Именно гем придает крови ее характерный красный цвет. Однако его функции гораздо шире.

Чтобы оценить масштаб его значимости, достаточно перечислить его основные роли в организме. Вот ключевые функции, которые выполняет гем:

• Транспорт кислорода. В составе гемоглобина гем связывает кислород в легких и доставляет его к клеткам, а в составе миоглобина — запасает кислород в мышцах.
• Клеточное дыхание. Гем является частью цитохромов — белков, которые участвуют в цепи переноса электронов в митохондриях. Этот процесс является основой для производства энергии (АТФ) в клетках.
• Детоксикация. Ферменты системы цитохрома P450, содержащие гем, играют ключевую роль в печени, обезвреживая лекарства, токсины и другие чужеродные вещества.
• Регуляция метаболизма. Гем участвует в работе ферментов, таких как каталаза и пероксидаза, которые защищают клетки от окислительного стресса, разрушая активные формы кислорода.

Без гема нормальное функционирование организма было бы невозможным. Именно поэтому процесс его создания строго регулируется и контролируется на каждом этапе.

Этапы биосинтеза гема: сложный и точный процесс

Биосинтез гема — это многоступенчатый биохимический путь, который можно сравнить со сложной сборочной линией. Процесс начинается с простых исходных молекул (глицина и сукцинил-КоА) и проходит через восемь последовательных этапов, каждый из которых катализируется (ускоряется) своим уникальным ферментом. Эти этапы происходят как в митохондриях, так и в цитоплазме клетки, преимущественно в костном мозге (для производства гемоглобина) и в печени (для производства других гемсодержащих белков).

Представьте себе конвейер, где на каждой станции рабочий (фермент) выполняет одну конкретную операцию, преобразуя деталь (промежуточное вещество). Если хотя бы один рабочий не справляется со своей задачей, вся линия останавливается, а перед неработающей станцией начинают скапливаться необработанные детали. В случае биосинтеза гема такими «деталями» являются промежуточные продукты, называемые порфириногенами или предшественниками порфиринов.

Механизм развития порфирии: что происходит при сбое в синтезе

Порфирия возникает из-за генетического дефекта в одном из генов, кодирующих ферменты для синтеза гема. Эта мутация приводит к тому, что соответствующий фермент либо производится в недостаточном количестве, либо его активность значительно снижена. В результате «сборочная линия» гема прерывается на определенном этапе.

Главной проблемой становится не недостаток конечного продукта (гема), так как организм часто компенсирует его дефицит, а накопление промежуточных продуктов — тех самых «деталей», которые скопились перед «сломанной станцией». Эти вещества, в норме присутствующие в клетках в минимальных количествах, при значительном накоплении становятся токсичными. Именно они, а не дефицит гема, вызывают клинические проявления порфирии.

В зависимости от того, какой из восьми ферментов неисправен, накапливаются разные предшественники. Основными токсичными веществами являются аминолевулиновая кислота (АЛК) и порфобилиноген (ПБГ), а также различные типы порфириногенов, которые на свету могут превращаться в порфирины.

Почему накапливающиеся вещества токсичны и вызывают симптомы

Токсичность накопленных предшественников гема объясняет, почему симптомы порфирии могут быть такими разными — от мучительных болей в животе до тяжелых поражений кожи и нервной системы. Механизм их вредного воздействия зависит от конкретного вещества.

Нейротоксичность. Предшественники порфиринов, такие как аминолевулиновая кислота и порфобилиноген, оказывают прямое токсическое действие на нервную ткань — как центральную (головной и спинной мозг), так и периферическую. Это приводит к развитию острых приступов, характерных для острых печеночных порфирий. Симптомы могут включать сильные боли в животе (из-за поражения вегетативной нервной системы), мышечную слабость, спутанность сознания, судороги и психические расстройства.

Фототоксичность. Другие промежуточные продукты, порфириногены, при накоплении в коже и подкожной клетчатке становятся чрезвычайно чувствительными к видимому свету, особенно к длинноволновой части ультрафиолетового спектра (около 400 нм). Под воздействием солнечного света они вступают в химическую реакцию, в ходе которой образуются свободные радикалы. Эти агрессивные молекулы повреждают клетки кожи, вызывая покраснение, отеки, пузыри, повышенную хрупкость кожных покровов и, со временем, рубцевание. Этот механизм лежит в основе кожных форм порфирии.

Классификация порфирий в зависимости от места нарушения синтеза

Поскольку биосинтез гема происходит в разных органах, порфирии принято классифицировать в зависимости от основного места накопления токсичных предшественников. Это помогает понять природу симптомов и разницу между формами заболевания. Ниже представлена таблица с основной классификацией.

Таким образом, порфирия — это не одно заболевание, а целая группа нарушений, объединенных общей причиной: сбоем на одном из этапов производства гема. Конкретный «сломанный» фермент определяет, какие вещества будут накапливаться и, следовательно, какими будут симптомы болезни — неврологическими, кожными или смешанными.

Список литературы

1. Порфирии. Клинические рекомендации / Всероссийское общество гематологов. — 2018.
2. Национальные клинические рекомендации по гематологии / под ред. В.Г. Савченко. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2021. — 592 с.
3. Hoffman R., Benz E.J. Jr., Silberstein L.E., et al. Hematology: Basic Principles and Practice. 7th ed. Elsevier, 2018. 2448 p.
4. Anderson K.E., Sassa S., Bishop D.F., Desnick R.J. Disorders of Heme Biosynthesis: X-Linked Sideroblastic Anemia and the Porphyrias. In: Scriver C.R., Beaudet A.L., Sly W.S., Valle D., eds. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 8th ed. New York: McGraw-Hill, 2001. P. 2991-3062.
5. Puy H., Gouya L., Deybach J.C. Porphyrias. The Lancet. 2010; 375(9718): 924-937.