Дефицит ферментов: ключевая роль в патогенезе порфирии

Ключевая роль в патогенезе порфирии принадлежит генетически обусловленному дефициту ферментов, участвующих в сложной цепи биосинтеза гема. Порфирии — это группа редких наследственных заболеваний, которые возникают из-за сбоя на одном из этапов производства гема, важнейшего компонента гемоглобина. Представьте себе конвейер, где на каждом этапе из одной детали делают другую, более сложную. Если один из работников (фермент) отсутствует или работает очень медленно, на конвейере скапливаются недоделанные заготовки. В организме человека такими «заготовками» являются порфирины и их предшественники. Именно их избыточное накопление токсично для организма и вызывает разнообразные и тяжелые симптомы, от мучительных болей в животе до серьезных неврологических нарушений и тяжелых кожных проявлений.

Что такое порфирия и при чём здесь ферменты

Чтобы понять механизм развития порфирии, необходимо разобраться в процессе синтеза гема. Гем — это небелковая часть многих сложных белков, включая гемоглобин (переносит кислород в крови), миоглобин (запасает кислород в мышцах) и цитохромы (участвуют в клеточном дыхании и обезвреживании токсинов). Без гема жизнь невозможна. Его производство — это восьмиступенчатый биохимический процесс, который происходит преимущественно в костном мозге и печени. Каждый из этих восьми шагов контролируется своим уникальным ферментом.

Ферменты — это белковые молекулы, которые ускоряют химические реакции в организме. При порфирии генетическая мутация приводит к тому, что активность одного из этих восьми ферментов снижается, иногда на 50 % и более. В результате вещество (субстрат), которое этот фермент должен был преобразовать, не может двигаться дальше по цепи синтеза. Оно начинает накапливаться в клетках, тканях и биологических жидкостях, оказывая токсическое действие. В зависимости от того, какой именно фермент «сломан», накапливаются разные вещества, что и определяет конкретный тип порфирии и ее клинические проявления.

Механизм развития порфирии: как накопление предшественников приводит к симптомам

Патогенез, то есть механизм развития болезни, напрямую связан с типом накапливающихся метаболитов. Все многообразие симптомов порфирии можно объяснить токсическим действием двух основных групп веществ, которые скапливаются из-за дефицита ферментов.

Вот эти две группы и их влияние на организм:

• Ранние предшественники порфиринов (АЛК и ПБГ). Аминолевулиновая кислота (АЛК) и порфобилиноген (ПБГ) накапливаются при острых формах порфирии, таких как острая перемежающаяся порфирия. Эти вещества обладают выраженным нейротоксическим действием, то есть они ядовиты для нервной системы. Их избыток поражает как центральную (головной, спинной мозг), так и периферическую нервную систему. Это объясняет классические симптомы острых атак: сильнейшие боли в животе (из-за поражения вегетативной нервной системы), мышечную слабость, парезы, психозы, галлюцинации и судороги.
• Порфирины. Эти вещества накапливаются при кожных (или эритропоэтических) формах порфирии. Их особенность в том, что они обладают фотосенсибилизирующими свойствами. Накапливаясь в коже, порфирины под воздействием солнечного света (особенно ультрафиолетового излучения) вступают в химическую реакцию с кислородом. В результате образуются высокоактивные молекулы, которые повреждают клетки кожи, вызывая воспаление, отек, хрупкость, появление пузырей, эрозий, рубцов и гиперпигментации.

Таким образом, тип порфирии (острая, кожная или смешанная) определяется тем, на каком этапе прервался синтез гема и какие именно вещества накопились в организме.

Классификация порфирий по дефектному ферменту

Каждый тип порфирии назван в соответствии с клиническими проявлениями, но в основе каждого из них лежит дефицит конкретного фермента. Понимание этой связи крайне важно для диагностики и определения тактики ведения пациента.

В этой таблице представлены основные типы порфирий и соответствующие им дефектные ферменты:

Роль провоцирующих факторов в активации заболевания

Важно понимать, что наличие генетической мутации и связанный с ней дефицит ферментов не всегда означает, что человек будет страдать от симптомов порфирии постоянно. У многих носителей мутации болезнь может никак не проявляться на протяжении всей жизни (латентное течение). Острая атака или кожные проявления часто запускаются под действием провоцирующих факторов, или триггеров.

Почему это происходит? Многие триггеры повышают потребность организма в геме, в частности, в печени. В ответ на это организм пытается ускорить производство гема, увеличивая активность первого фермента в цепи. Но из-за «поломки» на одном из последующих этапов это приводит лишь к еще большему накоплению токсичных предшественников. Таким образом, триггер «перегружает» и без того слабую систему.

К основным провоцирующим факторам относятся:

• Прием определенных лекарственных препаратов (барбитураты, некоторые антибиотики, противосудорожные средства).
• Употребление алкоголя.
• Гормональные изменения (менструальный цикл, беременность, прием гормональных препаратов).
• Голодание или строгие диеты с низким содержанием углеводов.
• Инфекционные заболевания и стресс.
• При кожных формах — интенсивное солнечное облучение.

Почему понимание патогенеза так важно для пациента

Знание механизма развития собственного заболевания — это не просто теоретическая информация, а мощный инструмент в управлении своим состоянием. Когда вы понимаете, что в основе вашей болезни лежит не мистика или неизвестная причина, а конкретный биохимический дефект — дефицит фермента, — это меняет подход к жизни. Это понимание помогает осознанно избегать провоцирующих факторов, которые перегружают дефектный метаболический путь. Оно объясняет, почему необходимо строго следовать рекомендациям врача по питанию, приему лекарств и образу жизни. Знание патогенеза порфирии снимает чувство вины, страха и неопределенности, давая взамен контроль и ясный план действий по минимизации рисков обострений и улучшению качества жизни.

Список литературы

1. Клинические рекомендации «Острые порфирии у взрослых». — Министерство здравоохранения Российской Федерации, 2021.
2. Руководство по гематологии: в 3 т. / под ред. А. И. Воробьева. — 3-е изд., перераб. и доп. — М.: Ньюдиамед, 2005.
3. Anderson K. E., Sassa S., Bishop D. F., Desnick R. J. Disorders of Heme Biosynthesis: X-Linked Sideroblastic Anemia and the Porphyrias // The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease / ed. by C. R. Scriver, A. L. Beaudet, W. S. Sly, D. Valle. — 8th ed. — New York: McGraw-Hill, 2001. — P. 2991–3062.
4. Puy H., Gouya L., Deybach J. C. Porphyrias // The Lancet. — 2010. — Vol. 375, No. 9718. — P. 924–937.
5. Badminton M. N., Elder G. H. Management of acute and cutaneous porphyrias // International Journal of Clinical Practice. — 2002. — Vol. 56, No. 4. — P. 272–278.