Генетические причины синдрома Бернара-Сулье: как мутации приводят к кровоточивости

Генетические причины синдрома Бернара-Сулье (СБС) заключаются в наследственных мутациях, которые нарушают нормальную работу тромбоцитов — клеток крови, отвечающих за остановку кровотечений. Это редкое заболевание приводит к повышенной кровоточивости из-за того, что кровяные пластинки не могут выполнять свою первую и самую важную функцию: прикрепляться к стенке поврежденного сосуда. Понимание молекулярных основ этого состояния является ключом к точной диагностике и правильному ведению пациентов, помогая отличить его от других нарушений свертываемости крови.

Что такое синдром Бернара-Сулье и почему он связан с генами

Синдром Бернара-Сулье — это врожденная тромбоцитопатия, то есть качественный дефект тромбоцитов. При этом заболевании количество тромбоцитов может быть снижено (тромбоцитопения), а сами клетки имеют аномально большой размер, за что их называют гигантскими тромбоцитами. Однако ключевая проблема кроется не в размере или количестве, а в функции. В основе заболевания лежит генетический сбой, передающийся по наследству.

Наши гены — это инструкции для производства всех белков в организме. Тромбоциты, как и любые другие клетки, имеют на своей поверхности множество белковых комплексов, которые работают как рецепторы или «стыковочные узлы». При синдроме Бернара-Сулье мутации затрагивают гены, ответственные за создание одного из таких важнейших комплексов. Если в генетической инструкции есть «опечатка» (мутация), белок производится с дефектом или не производится вовсе. В результате тромбоцит лишается своего ключевого инструмента для «ремонта» сосудов, что и приводит к клиническим проявлениям в виде кровоточивости.

Ключевые гены-«виновники»: GP1BA, GP1BB и GP9

Основная причина СБС — это мутации в одном из трех генов: GP1BA, GP1BB или GP9. Эти гены кодируют белки, которые, соединяясь вместе, образуют на поверхности тромбоцита гликопротеиновый комплекс GPIb-IX-V. Представьте его как сложный молекулярный «якорь», который должен зацепиться за стенку поврежденного сосуда в месте травмы. Этот комплекс состоит из нескольких субъединиц, и для его правильной работы важна каждая деталь.

Давайте рассмотрим роль каждого гена более подробно в таблице ниже.

Мутация в любом из этих трех генов приводит к нарушению сборки или полному отсутствию комплекса GPIb-IX-V на поверхности тромбоцитов. Вне зависимости от того, какой ген поврежден, конечный результат один: тромбоциты становятся «слепыми» к сигналам о повреждении сосуда и не могут инициировать процесс образования тромба.

Механизм развития кровоточивости: от мутации до синяка

Чтобы понять, как генетический дефект приводит к реальным симптомам, таким как носовые кровотечения или легко появляющиеся синяки, нужно проследить всю цепочку событий. Этот процесс можно условно разделить на несколько этапов.

• Этап 1: Генетический сбой. Все начинается на уровне ДНК с мутации в гене GP1BA, GP1BB или GP9. Эта мутация может быть разной: от замены одной «буквы» в генетическом коде до выпадения целого фрагмента.
• Этап 2: Нарушение синтеза белка. Из-за дефектной инструкции клетка-предшественник тромбоцитов в костном мозге (мегакариоцит) не может произвести нормальную белковую субъединицу. Как следствие, весь комплекс GPIb-IX-V не может быть собран и доставлен на поверхность созревающего тромбоцита.
• Этап 3: Функциональная несостоятельность тромбоцита. В кровоток выходит тромбоцит без ключевого рецептора. Когда происходит травма сосуда, обнажается его внутренняя стенка, на которой немедленно закрепляется фактор фон Виллебранда. В норме тромбоциты с помощью комплекса GPIb-IX-V мгновенно «цепляются» за этот фактор, останавливаясь в месте повреждения. Этот процесс называется адгезией. При синдроме Бернара-Сулье адгезия не происходит. Тромбоциты просто «проплывают» мимо места травмы.
• Этап 4: Нарушение гемостаза. Поскольку первый и самый важный этап образования тромба — адгезия — не состоялся, вся последующая цепочка свертывания крови также нарушается. Тромбоциты не могут сгруппироваться в месте повреждения и сформировать первичную тромбоцитарную пробку. Кровотечение продолжается значительно дольше, чем в норме, что и проявляется клинически.

Интересно, что дефект в этих генах также объясняет и другие особенности заболевания. Считается, что комплекс GPIb-IX-V участвует и в процессе созревания тромбоцитов. Его отсутствие приводит к нарушению отшнуровки кровяных пластинок от мегакариоцитов, из-за чего в кровь попадают аномально крупные, но при этом немногочисленные клетки.

Тип наследования: почему синдром Бернара-Сулье проявляется не у всех носителей гена

Понимание типа наследования крайне важно для семей, столкнувшихся с этим диагнозом. Синдром Бернара-Сулье наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Разберем, что это значит.

Каждый ген в нашем организме представлен в двух копиях: одну мы получаем от матери, другую — от отца. Рецессивный тип наследования означает, что для проявления заболевания необходимо, чтобы обе копии гена (и отцовская, и материнская) были дефектными. Если у человека только одна копия гена с мутацией, а вторая — здоровая, он будет лишь носителем заболевания. Здоровая копия гена будет производить достаточное количество белка, чтобы тромбоциты работали нормально, и никаких симптомов у человека не будет.

Заболевание проявляется только в том случае, если оба родителя являются носителями дефектного гена и оба передают ребенку именно эту свою мутантную копию. Вероятность рождения ребенка с СБС у пары, где оба родителя — носители, составляет 25% при каждой беременности. С вероятностью 50% ребенок родится здоровым носителем (как и родители), и с вероятностью 25% — полностью здоровым, без дефектного гена.

Что дает знание генетических причин пациенту и врачу

Точное определение генетической основы синдрома Бернара-Сулье имеет огромное практическое значение. Это не просто научная информация, а важный инструмент в клинической практике.

Для пациента и его семьи генетическое подтверждение диагноза позволяет:

• Поставить точку в диагностическом поиске. Иногда путь к правильному диагнозу бывает долгим. Генетический анализ дает окончательный и неоспоримый ответ.
• Получить точный прогноз. Понимание конкретной мутации может в будущем помочь прогнозировать тяжесть течения заболевания.
• Провести медико-генетическое консультирование. Семья получает информацию о рисках рождения детей с таким же заболеванием и может принять взвешенное решение при планировании будущих беременностей.
• Избежать неверного лечения. Симптомы СБС можно спутать с другими заболеваниями, например, с иммунной тромбоцитопенией, которая лечится совершенно иначе.

Для врача знание генетики СБС необходимо для проведения дифференциальной диагностики с другими наследственными и приобретенными тромбоцитопатиями, например, с тромбастенией Гланцмана, при которой нарушен другой рецептор на поверхности тромбоцитов. Это позволяет разработать правильную тактику ведения пациента, включая рекомендации по образу жизни и подготовке к возможным хирургическим вмешательствам.

Список литературы

1. Национальные клинические рекомендации по диагностике и лечению наследственных тромбоцитопатий. Национальное гематологическое общество. — 2021.
2. Гематология: национальное руководство / под ред. О. А. Рукавицына. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2019. — 784 с.
3. Hoffman R., Benz E.J., Silberstein L.E., et al. Hematology: Basic Principles and Practice. 7th ed. — Philadelphia: Elsevier, 2018. — 2400 p.
4. Lanza F. Bernard-Soulier Syndrome // Haematologica. — 2006. — Vol. 91 (11). — P. 1461–1464.
5. Nurden A.T., Nurden P. Inherited thrombocytopenias // Haematologica. — 2007. — Vol. 92 (9). — P. 1158–1162.
6. Gresele P., Harrison P., Bury L., et al. Diagnosis of inherited platelet function disorders: guidance from the SSC of the ISTH // Journal of Thrombosis and Haemostasis. — 2021. — Vol. 19 (6). — P. 1621–1631.