Генетические причины аритмогенной дисплазии и оценка рисков для семьи

Генетические причины аритмогенной дисплазии лежат в основе этого наследственного заболевания сердца, что вызывает серьезную обеспокоенность у пациентов и их близких. Понимание, как именно мутации в генах приводят к развитию болезни и как передаются по наследству, является первым и самым важным шагом для оценки рисков для членов семьи и разработки плана дальнейших действий. Это заболевание, также известное как аритмогенная кардиомиопатия, характеризуется постепенным замещением мышечной ткани сердца (миокарда) жировой и фиброзной тканью, что приводит к опасным для жизни нарушениям ритма и сердечной недостаточности.

Что такое аритмогенная дисплазия с точки зрения генетики

Аритмогенная дисплазия правого желудочка (АДПЖ) — это заболевание, в основе которого лежат дефекты в генах, отвечающих за структуру и целостность сердечной мышцы. Если говорить проще, представьте, что клетки сердца, кардиомиоциты, должны быть очень прочно соединены между собой, чтобы выдерживать постоянные сокращения. За эту «сшивку» отвечают специальные белковые комплексы — десмосомы. Именно они действуют как прочный «клей», удерживающий клетки вместе.

При аритмогенной дисплазии возникают мутации в генах, которые кодируют белки этих самых десмосом. Из-за генетического сбоя «клей» становится некачественным. Связи между клетками ослабевают, и под нагрузкой постоянных сердечных сокращений кардиомиоциты начинают расходиться, гибнуть и замещаться жировой или соединительной (рубцовой) тканью. Этот процесс в первую очередь затрагивает миокард правого желудочка, делая его стенку тонкой и слабой. Именно эти структурные изменения создают очаги для возникновения жизнеугрожающих желудочковых аритмий и повышают риск внезапной сердечной смерти.

Типы наследования АДПЖ и вероятность передачи потомству

Понимание типа наследования аритмогенной дисплазии правого желудочка имеет решающее значение для оценки рисков в семье. В подавляющем большинстве случаев заболевание передается по аутосомно-доминантному типу. Это означает, что для развития болезни достаточно получить всего одну копию дефектного гена от одного из родителей. Если у одного из родителей есть АДПЖ, то вероятность передачи мутировавшего гена каждому из его детей составляет 50% при каждой беременности, независимо от пола ребенка. Это похоже на подбрасывание монеты: каждый раз есть равные шансы.

Здесь важно объяснить два ключевых генетических понятия, которые вызывают много вопросов:

• Неполная пенетрантность. Это означает, что не у каждого человека, унаследовавшего мутантный ген, проявятся симптомы болезни. Человек может быть носителем мутации всю жизнь, но его сердце будет функционировать нормально. Однако он все равно может передать этот ген своим детям, у которых заболевание уже может проявиться в полной мере. Это объясняет, почему болезнь иногда как будто «пропускает» поколение.
• Вариабельная экспрессивность. Этот термин описывает тот факт, что даже в пределах одной семьи у родственников с одной и той же генетической мутацией аритмогенная дисплазия может проявляться совершенно по-разному. У одного это могут быть лишь незначительные изменения на ЭКГ, а у другого — тяжелые аритмии и выраженная сердечная недостаточность в молодом возрасте.

Гораздо реже встречается аутосомно-рецессивный тип наследования (например, при синдроме Наксос), когда для развития болезни ребенок должен унаследовать по одной копии дефектного гена от обоих родителей, которые сами являются лишь бессимптомными носителями.

Ключевые гены, связанные с аритмогенной дисплазией правого желудочка

Современная генетика идентифицировала несколько ключевых генов, мутации в которых ответственны за развитие заболевания. Подавляющее большинство из них кодируют белки десмосом, что подтверждает теорию о нарушении межклеточных связей как основной причине патологии. Наиболее частой причиной (примерно в 50% случаев) являются мутации в гене PKP2.

Для лучшего понимания основные гены, мутации в которых приводят к развитию аритмогенной дисплазии правого желудочка, сведены в таблицу:

Поиск мутаций в этих генах является основой генетической диагностики аритмогенной дисплазии и последующего обследования родственников.

План действий: как оценить риски для родственников

При подтверждении диагноза аритмогенной дисплазии у одного из членов семьи (его называют пробандом) для оценки рисков у его кровных родственников первой степени (родителей, братьев, сестер, детей) рекомендуется следующий четкий алгоритм действий.

1. Генетическое тестирование пациента (пробанда). Это первый и самый важный шаг. Прежде чем обследовать всю семью, необходимо провести развернутый генетический анализ у пациента с уже установленным диагнозом, чтобы найти ту самую «поломку» — конкретную мутацию, вызвавшую заболевание. Это позволяет в дальнейшем проводить целенаправленный и более доступный поиск именно этой мутации у родственников.
2. Медико-генетическое консультирование. После получения результатов вся семья должна пройти консультацию у врача-генетика. Специалист объяснит тип наследования, рассчитает индивидуальные риски для каждого члена семьи, расскажет о значении возможных результатов и поможет принять взвешенное решение о необходимости дальнейшего тестирования.
3. Каскадный генетический скрининг. Если у пробанда была выявлена патогенная мутация, его родственникам первой степени родства предлагается пройти тестирование именно на эту конкретную мутацию. Этот метод называется каскадным скринингом. Он значительно проще, быстрее и дешевле, чем полное секвенирование генов.
4. Регулярное кардиологическое обследование. Независимо от результатов генетического теста, все родственники первой степени должны проходить регулярное клиническое обследование у кардиолога. Это связано с феноменами неполной пенетрантности и существованием еще не открытых генов. Обследование обычно включает ЭКГ, суточное мониторирование ЭКГ по Холтеру, эхокардиографию (УЗИ сердца) и, при необходимости, МРТ сердца.

Что означают результаты генетического теста для семьи

Получение результатов генетического тестирования — волнительный момент. Важно правильно интерпретировать их значение, чтобы избежать как ложной паники, так и необоснованного спокойствия.

• Положительный результат (патогенная мутация обнаружена). Обнаружение той же мутации, что и у больного родственника, означает, что человек является носителем заболевания. Это не означает, что у него немедленно разовьются тяжелые симптомы. Это указывает на высокий риск их развития в будущем. Такому человеку необходимы пожизненное наблюдение у кардиолога, ограничение интенсивных физических нагрузок и, возможно, превентивная терапия для предотвращения аритмий.
• Отрицательный результат (мутация не обнаружена). Если у родственника не найдена известная семейная мутация, это значительно снижает его риск развития АДПЖ. Это очень хорошая новость, которая в большинстве случаев снимает необходимость в столь же пристальном наблюдении. Однако полностью исключить риск нельзя, поэтому базовые кардиологические осмотры раз в несколько лет все же рекомендуются.
• Неопределенный результат (вариант с неясной клинической значимостью). Иногда тест выявляет генетический вариант, который ранее не был описан в научных базах данных как патогенный. В этом случае невозможно с уверенностью сказать, вызывает ли он заболевание. Такие пациенты требуют такого же тщательного клинического наблюдения, как и носители известных мутаций, до тех пор, пока не появится больше данных о значении этого конкретного варианта.

Понимание генетической основы аритмогенной дисплазии дает семье мощный инструмент — знание. Оно позволяет перейти от страха и неопределенности к четкому плану действий, направленному на раннее выявление рисков, своевременную профилактику и сохранение здоровья и жизни близких людей.

Список литературы

1. Клинические рекомендации «Желудочковые аритмии у взрослых» / Российское кардиологическое общество (РКО). — 2020.
2. Towbin J.A., McKenna W.J., Abrams D.J. и др. 2019 HRS expert consensus statement on evaluation, risk stratification, and management of arrhythmogenic cardiomyopathy // Heart Rhythm. — 2019. — Vol. 16, № 11. — P. e301-e372.
3. Кардиология: национальное руководство / под ред. Е.В. Шляхто. — 2-е изд., перераб. и доп. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2015.
4. Corrado D., van Tintelen P.J., McKenna W.J. и др. Arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy: evaluation of the current diagnostic criteria and differential diagnosis // Eur Heart J. — 2020. — Vol. 41, № 14. — P. 1414-1429.
5. Zipes D.P., Libby P., Bonow R.O., Mann D.L., Tomaselli G.F. Braunwald's Heart Disease: A Textbook of Cardiovascular Medicine. — 11th ed. — Elsevier, 2018.