Генетические причины синдрома Бругада и как он передается по наследству

Синдром Бругада — это наследственное заболевание, которое затрагивает электрическую систему сердца и повышает риск развития жизнеугрожающих аритмий. Понимание его генетических причин и механизмов передачи по наследству является ключевым фактором для своевременной диагностики, оценки рисков у родственников и выбора правильной тактики ведения. В основе этого состояния лежат мутации в генах, которые кодируют белки, отвечающие за правильную работу ионных каналов в клетках сердечной мышцы. Именно эти каналы генерируют и проводят электрические импульсы, заставляющие сердце сокращаться в правильном ритме.

Что такое синдром Бругада с точки зрения генетики

С генетической точки зрения, синдром Бругада (СБ) — это заболевание из группы каналопатий. Каналопатии — это нарушения, вызванные дефектами в работе ионных каналов. Представьте электрическую систему сердца как сложную сеть проводов. Ионные каналы — это крошечные «ворота» в мембранах клеток сердечной мышцы, которые открываются и закрываются в строгой последовательности, пропуская ионы (натрий, калий, кальций). Этот поток ионов создает электрический импульс. При синдроме Бругада мутации приводят к тому, что один из типов этих «ворот», чаще всего натриевый, работает неправильно. Это нарушает баланс электрических токов, особенно в правом желудочке сердца, что и создает на электрокардиограмме (ЭКГ) характерную картину и предрасполагает к развитию опасных аритмий.

Важно понимать, что неисправность даже одного типа каналов может серьезно нарушить всю электрическую стабильность сердца. Это объясняет, почему люди с синдромом Бругада могут не иметь никаких видимых структурных патологий сердца (на УЗИ сердце выглядит совершенно здоровым), но при этом находиться в группе высокого риска внезапной сердечной смерти.

Основные гены, связанные с синдромом Бругада

Наиболее изученным и часто встречающимся генетическим фактором является мутация в гене SCN5A. Этот ген отвечает за создание основного белка натриевого канала в сердце. Мутации в нем обнаруживаются примерно у 20–30% пациентов с подтвержденным диагнозом. Однако генетика синдрома Бругада сложна и до конца не изучена. На сегодняшний день известно более 20 других генов, мутации в которых также могут приводить к развитию этого заболевания, хотя они встречаются значительно реже. Это объясняет, почему у многих пациентов с явными клиническими признаками СБ генетический тест может быть отрицательным — либо мутация находится в еще не изученном гене, либо причина не связана с известными генетическими маркерами.

Для наглядности основные гены, ассоциированные с СБ, можно представить в виде таблицы.

Отрицательный результат генетического анализа не исключает диагноз, если есть характерные изменения на ЭКГ и клиническая картина. Диагноз в первую очередь ставится на основании клинических данных, а генетическое тестирование служит важным инструментом для подтверждения и для обследования родственников.

Как именно синдром Бругада передается по наследству

Синдром Бругада наследуется по аутосомно-доминантному типу. Давайте разберем, что это значит. «Аутосомный» означает, что ген, связанный с заболеванием, расположен не на половых хромосомах (X или Y), а на одной из 22 парных аутосом. Это значит, что заболевание с одинаковой вероятностью может передаваться и проявляться как у мужчин, так и у женщин. «Доминантный» означает, что для развития предрасположенности к заболеванию достаточно получить всего одну копию «дефектного» гена от одного из родителей. У каждого человека есть две копии каждого гена — одна от матери, другая от отца.

Если у одного из родителей есть мутация, вызывающая синдром Бругада, то при каждом зачатии существует 50% вероятность передать эту мутацию ребенку. Это можно сравнить с подбрасыванием монеты: орел — ребенок получает здоровую копию гена, решка — мутантную. Этот риск не зависит от пола ребенка и не меняется от беременности к беременности. Если же ребенок унаследовал здоровую копию гена от больного родителя, он не заболеет и не передаст заболевание своим детям.

В редких случаях мутация может возникнуть спонтанно (de novo) у ребенка, чьи родители здоровы. В такой ситуации риск для будущих детей этих родителей остается низким, но для потомков человека с новой мутацией он уже составит те же 50%.

Ключевые понятия в генетике синдрома Бругада: пенетрантность и экспрессивность

При обсуждении наследования синдрома Бругада важно понимать два термина, которые объясняют, почему не у всех носителей мутации проявляется заболевание и почему его симптомы могут сильно различаться. Этими терминами являются неполная пенетрантность и переменная экспрессивность.

Неполная пенетрантность — это явление, при котором наличие мутантного гена не всегда приводит к развитию клинических проявлений болезни. Другими словами, человек может быть носителем генетической мутации, связанной с синдромом Бругада, но никогда не столкнуться с его симптомами или изменениями на ЭКГ. Это одна из главных сложностей в диагностике. Именно поэтому, если у члена семьи диагностирован СБ, обследование должны пройти все близкие родственники (родители, братья, сестры, дети), даже если у них нет никаких жалоб.

Переменная экспрессивность означает, что даже у тех, у кого заболевание проявилось, его тяжесть может сильно варьироваться. В одной и той же семье у одного родственника с одинаковой мутацией могут быть лишь незначительные изменения на ЭКГ, выявляемые случайно, а у другого — тяжелые приступы потери сознания или внезапная остановка сердца. На проявление симптомов могут влиять и другие факторы: пол (у мужчин симптомы проявляются чаще), возраст, температура тела, прием некоторых лекарств.

Генетическое тестирование и каскадный скрининг: что нужно знать семье

Когда у одного из членов семьи подтверждается синдром Бругада, крайне важно провести обследование его ближайших родственников. Наиболее эффективной стратегией является каскадный скрининг. Этот подход позволяет целенаправленно и экономно обследовать семью. Он включает в себя несколько этапов:

• Этап 1: Обследование пациента (пробанда). Первым делом проводится генетический анализ у члена семьи с установленным диагнозом. Цель — найти конкретную мутацию, ответственную за заболевание в данной семье.
• Этап 2: Целевой анализ у родственников. Если мутация найдена, то у близких родственников (первой линии родства) ищут уже не все возможные гены, а только эту конкретную мутацию. Это делает анализ намного быстрее, дешевле и точнее.
• Этап 3: Клиническое обследование. Независимо от результатов генетического теста, всем родственникам первой линии рекомендуется пройти полное кардиологическое обследование, включая ЭКГ, иногда с лекарственными пробами. Это необходимо из-за неполной пенетрантности и того факта, что не все генетические причины СБ известны.

Обнаружение генетической мутации у родственника без симптомов не означает автоматического начала лечения, но позволяет отнести его к группе риска и обеспечить регулярное наблюдение у кардиолога. Это дает возможность вовремя принять меры, если появятся тревожные признаки, и избежать трагических последствий.

Список литературы

1. Национальные клинические рекомендации. Желудочковые аритмии. Внезапная сердечная смерть. Всероссийское научное общество специалистов по клинической электрофизиологии, аритмологии и кардиостимуляции (ВНОА), Российское кардиологическое общество (РКО). 2020.
2. Priori S.G., Wilde A.A., Horie M., и др. HRS/EHRA/APHRS expert consensus statement on the diagnosis and management of patients with inherited primary arrhythmia syndromes. Heart Rhythm. 2013;10(12):1932-1963.
3. Бокерия Л.А., Ревишвили А.Ш., Неминущий Н.М. Внезапная сердечная смерть. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2013. — 272 с.
4. Gussak I., Brugada R., Brugada J., Brugada P. Cardiac Ion Channel Diseases: From Basic Science to Clinical Practice. Springer, 2019.
5. Zipes D.P., Libby P., Bonow R.O., Mann D.L., Tomaselli G.F., Braunwald E. Braunwald's Heart Disease: A Textbook of Cardiovascular Medicine. 11-е изд. Elsevier; 2018.
6. Ревишвили А.Ш., Артюхина Е.А., Грознова О.С., и др. Диагностика и лечение наследственных заболеваний сердца, сопровождающихся высоким риском внезапной сердечной смерти у детей. Клинические рекомендации. Вестник аритмологии. 2014;(75):55-72.