Наследование митохондриальных заболеваний и их роль в репродукции

Наследование митохондриальных заболеваний — это уникальный процесс, который коренным образом отличается от классических законов Менделя и играет ключевую роль при планировании семьи. Понимание этих особенностей крайне важно для пар, столкнувшихся с риском передачи такой патологии, поскольку оно открывает пути к рождению здорового ребенка. Эти заболевания вызваны мутациями в ДНК, которая находится не в ядре клетки, а в особых органеллах — митохондриях, и передаются практически исключительно по материнской линии.

Особенности митохондриальной ДНК и материнский тип наследования

В каждой клетке нашего организма, за исключением эритроцитов, содержатся митохондрии — своего рода «энергетические станции», которые обеспечивают клетку энергией. У митохондрий есть собственная генетическая информация — кольцевая молекула, известная как митохондриальная дезоксирибонуклеиновая кислота (мтДНК). Она значительно меньше ядерной ДНК и кодирует белки, необходимые для работы самих митохондрий. Особенность наследования мтДНК заключается в том, что ребенок получает ее только от матери.

Почему так происходит? Дело в строении половых клеток. Яйцеклетка — это крупная клетка, цитоплазма которой содержит десятки тысяч митохондрий. Сперматозоид же очень мал, и его немногочисленные митохондрии расположены в средней части, у основания жгутика, обеспечивая его движение. При оплодотворении эта часть сперматозоида либо не проникает в яйцеклетку, либо его митохондрии целенаправленно разрушаются внутри нее. В результате все митохондрии зиготы (оплодотворенной яйцеклетки), а значит, и будущего ребенка, являются материнскими. Следовательно, мутации в митохондриальной ДНК и связанные с ними митохондриальные заболевания могут передаваться от матери всем ее детям, но сыновья, в свою очередь, своим потомкам их уже не передадут.

Гетероплазмия и «эффект бутылочного горлышка»: почему симптомы так различаются

Еще одна важная особенность, усложняющая прогноз при митохондриальных заболеваниях (МЗ), — это явление гетероплазмии. В отличие от ядерной ДНК, которая представлена в клетке всего в двух копиях (от отца и от матери), мтДНК в одной клетке может насчитывать сотни и тысячи копий. Гетероплазмия — это состояние, при котором в одной клетке одновременно присутствуют как нормальные («здоровые») молекулы митохондриальной ДНК, так и молекулы с мутацией. Соотношение этих двух типов определяет, проявится ли заболевание и насколько тяжелыми будут его симптомы.

Существует так называемый «пороговый эффект»: клинические проявления митохондриального заболевания возникают только тогда, когда доля мутантной мтДНК в клетках определенной ткани превышает некий критический уровень. Этот порог различен для разных тканей (например, для мышц и мозга он ниже, так как они требуют больше энергии) и для разных мутаций.

Процесс передачи мтДНК от матери к ребенку сопровождается «эффектом бутылочного горлышка». В процессе созревания яйцеклеток в них попадает лишь небольшая, случайно отобранная часть митохондрий из клеток-предшественниц. Из-за этого процент мутантной мтДНК у ребенка может кардинально отличаться от материнского — как в большую, так и в меньшую сторону. Этим объясняется тот факт, что в одной семье у матери с легкими симптомами МЗ может родиться как практически здоровый ребенок, так и ребенок с тяжелой формой заболевания. Это делает прогнозирование крайне сложной задачей.

Оценка риска передачи митохондриальных заболеваний потомству

Определение точного риска рождения ребенка с клиническими проявлениями митохондриального заболевания — одна из самых сложных задач в медицинской генетике. Риск напрямую зависит от уровня гетероплазмии у матери, то есть от процентного содержания мутантной мтДНК в ее тканях (чаще всего анализ проводят по клеткам крови). Однако из-за «эффекта бутылочного горлышка» этот показатель не позволяет дать стопроцентный прогноз, а лишь очерчивает вероятностные рамки.

Для лучшего понимания взаимосвязи между уровнем гетероплазмии у матери и риском для потомства можно ориентироваться на следующие обобщенные данные, представленные в таблице.

Важно понимать, что эти цифры являются ориентировочными и могут меняться в зависимости от конкретного типа мутации. Окончательный прогноз и план действий всегда разрабатываются индивидуально на консультации с врачом-генетиком.

Современные репродуктивные технологии для снижения риска

Для семей, столкнувшихся с высоким риском передачи митохондриальных заболеваний, современная медицина предлагает несколько вариантов, позволяющих родить здорового ребенка. Выбор конкретного метода зависит от уровня гетероплазмии у матери, типа мутации и личных предпочтений пары.

• Преимплантационное генетическое тестирование (ПГТ-М). Этот метод проводится в рамках программы экстракорпорального оплодотворения (ЭКО). После оплодотворения и нескольких дней культивирования у эмбрионов берут несколько клеток (биопсия) и анализируют в них уровень мутантной мтДНК. Для переноса в полость матки выбирают только те эмбрионы, у которых процент гетероплазмии минимален или отсутствует, что многократно снижает риск развития МЗ у будущего ребенка.
• Использование донорских ооцитов (яйцеклеток). Это наиболее надежный способ гарантировать отсутствие передачи митохондриального заболевания от матери. В программе ЭКО используются яйцеклетки здоровой женщины-донора, которые оплодотворяются спермой партнера. В этом случае ребенок будет генетически связан с отцом, но не унаследует мтДНК от матери-носительницы мутации.
• Митохондриальное донорство. Это передовая и пока экспериментальная технология, доступная лишь в нескольких странах мира. Суть метода заключается в переносе ядра из яйцеклетки матери в донорскую яйцеклетку, из которой собственное ядро было удалено. В результате получается реконструированная яйцеклетка с ядерной ДНК от родителей и здоровыми митохондриями от донора.

Почему мужчина не передает митохондриальные заболевания

Этот вопрос часто волнует мужчин, у которых диагностировано митохондриальное заболевание. Важно четко понимать: мужчина не может передать своим детям мутацию в мтДНК. Как уже упоминалось, весь запас митохондрий ребенок получает из цитоплазмы материнской яйцеклетки. Отцовские митохондрии не участвуют в формировании нового организма. Поэтому если носитель мутации — мужчина, его дети будут здоровы в отношении этого конкретного заболевания, и риск для них равен общепопуляционному. Исключение составляют лишь очень редкие случаи, когда митохондриальная патология вызвана мутацией не в мтДНК, а в ядерной ДНК, в гене, который отвечает за работу митохондрий. В такой ситуации тип наследования будет уже не материнским, а стандартным менделевским (аутосомно-рецессивным или доминантным).

Список литературы

1. Гинтер Е.К. Медицинская генетика: учебник. — М.: Медицина, 2003. — 448 с.
2. Бочков Н.П. Клиническая генетика: Учебник. — 4-е изд., доп. и перераб. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. — 592 с.
3. Клинические рекомендации «Митохондриальные болезни у детей». Разработчик: Союз педиатров России. Утверждены Минздравом РФ, 2016.
4. Nussbaum R. L., McInnes R. R., Willard H. F. Thompson & Thompson Genetics in Medicine. 8th ed. — Philadelphia: Elsevier, 2016. — 546 p.
5. Wallace D.C. A mitochondrial paradigm of metabolic and degenerative diseases, aging, and cancer: a dawn for evolutionary medicine // Annual Review of Genetics. — 2005. — Vol. 39. — P. 359–407.