Влияние мозаицизма на фенотип: почему проявления могут быть разными

Влияние мозаицизма на фенотип — одна из самых сложных и непредсказуемых областей медицинской генетики, вызывающая множество вопросов у пациентов и их семей. Мозаицизм — это состояние, при котором в организме одного человека присутствуют две или более клеточные линии с различным набором генов (генотипом), возникшие из одной оплодотворенной яйцеклетки (зиготы). Разнообразие проявлений, от полного отсутствия симптомов до тяжелой клинической картины, объясняется несколькими ключевыми факторами: временем возникновения генетической ошибки, процентным соотношением измененных и здоровых клеток, а также их распределением по тканям и органам. Понимание этих механизмов помогает объяснить, почему два человека с одним и тем же «мозаичным» диагнозом могут выглядеть и чувствовать себя совершенно по-разному.

Что такое генетический мозаицизм простыми словами

Если представить наш организм как здание, построенное из миллиардов кирпичиков-клеток, то при классическом генетическом заболевании все «кирпичики» изначально имеют одинаковый дефект. При мозаицизме же часть «кирпичиков» стандартные, а часть — с дефектом. Эта смесь и создает уникальную картину. Генетическая ошибка, приводящая к мозаицизму, происходит не до оплодотворения, а уже после него, на ранних стадиях деления клеток эмбриона. В результате часть клеток-потомков будет нести эту ошибку, а другая часть останется генетически здоровой. Фенотип — это совокупность всех внешних и внутренних признаков организма, которые мы можем наблюдать: от цвета глаз и роста до особенностей работы внутренних органов. Именно сочетание здоровых и измененных клеток и определяет, как генетическое состояние проявит себя внешне и функционально.

Ключевые факторы, определяющие разнообразие фенотипа

Степень и характер проявлений мозаичного состояния напрямую зависят от нескольких взаимосвязанных переменных. Именно их совокупность создает уникальный для каждого человека фенотип, который может варьироваться в очень широких пределах.

• Время возникновения мутации. Это, пожалуй, самый важный фактор. Если ошибка в делении клетки произошла очень рано, например, на стадии двух или четырех клеток эмбриона, то значительная часть организма (до половины или четверти всех клеток) будет нести мутацию. Это обычно приводит к более выраженным клиническим проявлениям. Если же ошибка произошла на более позднем этапе развития, когда клеток уже сотни или тысячи, доля измененных клеток будет гораздо меньше, и симптомы могут быть минимальными, стертыми или вовсе отсутствовать.
• Процентное соотношение клеток. Соотношение измененных клеток к здоровым играет решающую роль. Чем выше процент клеток с мутацией, тем, как правило, ярче выражены признаки заболевания. Например, при мозаичной форме синдрома Дауна человек с 10% измененных клеток может иметь лишь некоторые стертые черты, в то время как при 80% измененных клеток его фенотип будет гораздо ближе к классической (полной) форме синдрома.
• Распределение измененных клеток по тканям (тканевая специфичность). Клетки с генетической ошибкой могут распределиться по организму неравномерно. Например, они могут сконцентрироваться преимущественно в клетках кожи, не затронув при этом клетки мозга или сердца. В таком случае у человека могут быть только кожные проявления (например, пигментные пятна), а интеллектуальное и физическое развитие будет соответствовать норме. Если же измененные клетки попадут в жизненно важные органы, проявления будут гораздо серьезнее. Эта неравномерность и объясняет, почему анализ крови может показать один процент мозаицизма, а анализ клеток кожи — совершенно другой.

Соматический и гонадный мозаицизм: в чем принципиальное отличие

Крайне важно различать два основных типа мозаицизма, так как от этого зависит не только здоровье самого человека, но и риск передачи заболевания будущим поколениям. Разделение основано на том, какие именно клетки организма затронуты генетической мутацией: соматические (клетки тела) или гонадные (половые клетки).

Соматический мозаицизм затрагивает клетки тела — кожи, мышц, крови, внутренних органов. Проявления этого состояния ограничены только самим человеком и могут варьироваться от едва заметных пятен на коже до серьезных системных нарушений. Важно понимать, что соматический мозаицизм не передается по наследству, так как генетическая ошибка отсутствует в половых клетках (сперматозоидах и яйцеклетках).

Гонадный (или герминативный) мозаицизм — это особая ситуация, когда мутация присутствует только или преимущественно в половых клетках. Сам человек при этом может быть абсолютно здоров и не иметь никаких признаков заболевания. Однако он является носителем измененных половых клеток и имеет повышенный риск рождения ребенка с полным, немозаичным генетическим синдромом. Такая ситуация часто объясняет случаи, когда у здоровых родителей рождается ребенок с генетическим заболеванием, которое, как считается, возникает спонтанно.

Для наглядности приведем ключевые различия в таблице.

Как мозаицизм проявляется на практике: примеры состояний

Абстрактные концепции становятся понятнее на конкретных примерах. Мозаичные формы существуют для многих хромосомных и генных заболеваний, и их проявления всегда более вариабельны по сравнению с полными формами.

• Мозаичная форма синдрома Дауна. При полной форме синдрома во всех клетках организма присутствует лишняя 21-я хромосома (трисомия 21). При мозаичной форме часть клеток имеет нормальный набор хромосом (46), а часть — с трисомией 21 (47). Фенотип у таких людей может варьироваться от практически полного отсутствия внешних признаков и нормального интеллекта до клинической картины, близкой к классической. Часто проявления бывают более мягкими.
• Мозаичная форма синдрома Шерешевского — Тернера. Это состояние затрагивает девочек и характеризуется отсутствием одной Х-хромосомы. При мозаичной форме часть клеток имеет нормальный кариотип (46,ХХ), а часть — измененный (45,Х0). Клинические проявления, такие как низкий рост, пороки сердца и бесплодие, могут быть выражены в меньшей степени или отсутствовать, а у некоторых женщин диагноз устанавливается только при обследовании по поводу проблем с зачатием.
• Сегментарный нейрофиброматоз. Это пример мозаицизма на уровне одного гена. При этом заболевании опухоли и пигментные пятна на коже появляются не по всему телу, а только на определенном участке (сегменте), например, на одной руке или части туловища. Это происходит потому, что мутация в гене NF1 возникла в клетке-предшественнице, давшей начало только этому участку кожи.

Почему точный прогноз при мозаицизме затруднен

Один из самых частых и тревожных вопросов, с которым сталкиваются семьи, — это вопрос прогноза. К сожалению, дать абсолютно точный прогноз развития событий при мозаицизме практически невозможно. Это не недостаток знаний врачей, а объективная реальность, связанная с самой природой этого состояния. Генетический анализ, как правило, проводится на легкодоступном материале — клетках крови (лейкоцитах) или кожи (фибробластах). Полученные результаты показывают процент мозаицизма только в исследуемой ткани. Однако это соотношение может быть совершенно иным в клетках головного мозга, сердца, почек или других внутренних органов, доступ к которым для анализа невозможен или сопряжен с высоким риском. Таким образом, невозможно с уверенностью сказать, какие органы затронуты в большей или меньшей степени. Поэтому тактика ведения пациентов с мозаицизмом заключается в тщательном наблюдении, своевременной диагностике и коррекции тех симптомов, которые проявляются по факту, а не в прогнозировании на основе одного лишь генетического анализа.

Список литературы

1. Бочков Н. П. Клиническая генетика: Учебник. — 4-е изд., доп. и перераб. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. — 592 с.
2. Гинтер Е. К. Медицинская генетика: Учебник. — М.: Медицина, 2003. — 448 с.
3. Nussbaum R. L., McInnes R. R., Willard H. F. Thompson & Thompson Genetics in Medicine. 8th ed. — Philadelphia: Elsevier, 2016. — 546 p. (В рус. пер.: Нассбаум Р. Л., МакИннес Р. Р., Виллард Х. Ф. Медицинская генетика. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2019).
4. Read A., Donnai D. New Clinical Genetics. 3rd ed. — Scion Publishing Ltd., 2015. — 464 p.
5. Клинические рекомендации «Синдром Шерешевского — Тернера». Разработчик: Российская ассоциация эндокринологов. — М., 2021.