Планирование семьи при гонадном мозаицизме: как оценить риски для детей

Планирование семьи при гонадном мозаицизме — это сложная задача, с которой сталкиваются пары, родившие ребенка с генетическим заболеванием, притом что сами родители по результатам анализов абсолютно здоровы. Такая ситуация вызывает растерянность и множество вопросов о будущем. Гонадный мозаицизм (далее — ГМ) является одним из возможных объяснений такого явления. Это состояние, при котором мутация присутствует только в части половых клеток (сперматозоидах или яйцеклетках) одного из родителей, в то время как другие клетки его организма (например, клетки крови, которые обычно берут для анализа) не несут этой мутации. Понимание механизмов ГМ и современных методов диагностики позволяет оценить риски и разработать стратегию для рождения здорового ребенка в будущем.

Что такое гонадный мозаицизм и почему он возникает

Гонадный мозаицизм — это форма мозаицизма, при которой в организме одного человека одновременно существуют две или более клеточные линии с разными генотипами, причем одна из этих линий ограничена только половыми клетками. Проще говоря, мутация, вызывающая определенное заболевание, находится в части сперматозоидов у мужчины или яйцеклеток у женщины, но отсутствует в других тканях их тела. Именно поэтому стандартный генетический анализ крови родителя не выявляет патологии, а ребенок рождается с генетическим синдромом.

Возникновение гонадного мозаицизма не связано с образом жизни, экологией или вредными привычками. Это случайное событие, которое происходит на очень раннем этапе развития самого родителя, еще в эмбриональном периоде. Ошибка (мутация) возникает при делении одной из первичных половых клеток. В результате все клетки, которые произойдут от этой «ошибочной» клетки, будут нести мутацию, в то время как остальные половые клетки останутся здоровыми. Таким образом, у родителя формируется две популяции половых клеток: с мутацией и без нее. Сам родитель при этом остается клинически здоровым, так как соматические клетки (клетки тела) не затронуты.

Как заподозрить гонадный мозаицизм у родителей

Основным и часто единственным поводом для подозрения на наличие гонадного мозаицизма является рождение ребенка с генетическим заболеванием, которое классифицируется как «de novo», то есть возникшее впервые в семье. Обычно это касается аутосомно-доминантных или Х-сцепленных заболеваний. Когда врачи проводят генетическое обследование родителей и не находят у них той же мутации, что и у ребенка, первой версией становится случайная мутация в половой клетке в момент зачатия. Однако если у этой же пары рождается второй ребенок с точно таким же «de novo» заболеванием, вероятность случайного совпадения становится крайне низкой. Именно в таких случаях наиболее вероятным объяснением является ГМ у одного из родителей.

Ключевые ситуации, указывающие на возможный гонадный мозаицизм:

• Рождение в семье ребенка с доминантным или Х-сцепленным генетическим заболеванием, при этом у обоих родителей мутация в клетках крови не обнаружена.
• Повторное рождение детей с одним и тем же «вновь возникшим» генетическим заболеванием у здоровых родителей.
• Наличие у здорового родителя родственников второй или третьей линии с тем же заболеванием, что и у ребенка, что может косвенно указывать на передачу мутации через несколько поколений через носителей ГМ.

Оценка рисков повторного рождения ребенка с патологией

Оценка риска при гонадном мозаицизме является одной из самых сложных задач в медико-генетическом консультировании. В отличие от классического наследования, где риски составляют 25 % или 50 %, — при ГМ точный процент предсказать невозможно. Это связано с тем, что неизвестно, какая доля половых клеток родителя несет мутацию. Этот процент может варьироваться от единичных клеток до значительной части.

Тем не менее, риск повторения заболевания при гонадном мозаицизме всегда выше, чем в общей популяции, но ниже, чем при классическом наследовании. В среднем, эмпирические (основанные на наблюдениях) риски оцениваются в диапазоне от 1 % до 15 %. Однако для каждой конкретной семьи и каждого заболевания этот показатель может отличаться. Важно понимать, что даже если риск составляет 1 %, он все равно значительно превышает популяционный риск для большинства редких заболеваний. Для наглядности приведем сравнительную таблицу рисков.

Ниже представлена таблица, которая сравнивает риски рождения ребенка с аутосомно-доминантным заболеванием в различных ситуациях.

Диагностические возможности и методы планирования семьи

Современная медицина предлагает несколько путей для семей, столкнувшихся с гонадным мозаицизмом. Прямая диагностика ГМ у родителя (анализ спермы или ткани яичника) технически сложна, инвазивна и не всегда информативна, поэтому на практике используется редко. Основной упор делается на обследование будущего ребенка во время беременности или до ее наступления.

Основные стратегии планирования семьи включают:

• Инвазивная пренатальная диагностика (ИПД). Это получение клеток плода для генетического анализа во время беременности. Процедуры, такие как биопсия ворсин хориона (на 10–13-й неделе) или амниоцентез (после 16-й недели), позволяют с высокой точностью определить, унаследовал ли плод мутацию. Хотя эти процедуры сопряжены с небольшим риском осложнений, они являются «золотым стандартом» для подтверждения или исключения диагноза у плода.
• Преимплантационное генетическое тестирование на моногенные заболевания (ПГТ-М). Этот метод является альтернативой ИПД и позволяет проверить эмбрионы еще до их переноса в полость матки. Процедура проводится в рамках цикла экстракорпорального оплодотворения (ЭКО). У полученных эмбрионов берут несколько клеток для анализа и выявляют те, которые не несут родительской мутации. В матку переносят только здоровые эмбрионы. ПГТ-М позволяет избежать необходимости прерывания беременности в случае обнаружения патологии у плода.
• Использование донорских половых клеток. Если риск повторения высок, а другие методы по каким-либо причинам неприемлемы для пары, возможно использование донорских сперматозоидов или яйцеклеток. Это полностью исключает риск передачи заболевания от родителя с гонадным мозаицизмом.

Ключевые шаги для будущих родителей: пошаговый план

Когда семья сталкивается с диагнозом ребенка, который может быть следствием гонадного мозаицизма, важно не поддаваться панике, а выработать четкий и последовательный план действий. Системный подход поможет принять взвешенное решение о будущих беременностях.

Вот рекомендуемая последовательность шагов для пары:

1. Обратитесь к врачу-генетику. Это первый и самый важный шаг. Специалист проведет подробный анализ семейной истории, результатов обследований и объяснит природу заболевания ребенка и концепцию ГМ.
2. Убедитесь в точности диагноза ребенка. Необходимо иметь на руках заключение молекулярно-генетического исследования, которое точно определяет мутацию, ставшую причиной заболевания у вашего ребенка.
3. Пройдите обследование сами. Даже если вероятность найти мутацию в крови мала, это стандартная процедура, которая необходима для подтверждения статуса «de novo» и подозрения на гонадный мозаицизм.
4. Обсудите с врачом репродуктивные варианты. Вместе со специалистом детально разберите все доступные опции: инвазивную пренатальную диагностику, ПГТ-М, использование донорского материала. Оцените преимущества и недостатки каждого метода применительно к вашей ситуации.
5. Примите информированное решение. Основываясь на полученной информации, личных ценностях и жизненных обстоятельствах, примите совместное решение о том, какой путь является для вашей семьи наиболее приемлемым.

Список литературы

1. Медицинская генетика: национальное руководство / под ред. Н. П. Бочкова, Е. К. Гинтера, В. П. Пузырева. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2012. — 976 с.
2. Гинтер Е. К. Медицинская генетика: Учебник. — М.: Медицина, 2003. — 448 с.
3. Томпсон Дж. С., Томпсон М. В. Медицинская генетика / пер. с англ.; под ред. В. М. Демченко. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2019. — 592 с.
4. Rahbari R., Wuster A., Lindsay S. J. и др. Timing, rates and spectra of human germline mutation // Nature Genetics. — 2016. — Vol. 48, № 2. — P. 126–133.
5. Campbell I. M., Shaw C. A., Stankiewicz P., Lupski J. R. Somatic mosaicism: implications for disease and transmission genetics // Trends in Genetics. — 2015. — Vol. 31, № 7. — P. 382–392.