Заболевания с неполной пенетрантностью: разбор на конкретных примерах

Наличие в генах мутации, связанной с определенным заболеванием, — это серьезная информация, которая может вызвать тревогу. Однако важно понимать, что генетика — это не всегда строгий приговор. Существуют такие явления, как заболевания с неполной пенетрантностью, при которых носительство «проблемного» гена не обязательно приводит к развитию болезни. Это означает, что даже при наличии генетической предрасположенности человек может прожить всю жизнь, не столкнувшись с симптомами заболевания. Понимание этого механизма помогает правильно оценить риски, составить план действий и избежать излишнего беспокойства.

Что такое неполная пенетрантность простыми словами

Неполная пенетрантность — это генетическое явление, при котором наличие у индивида гена, ассоциированного с определенным признаком или заболеванием, не гарантирует проявления этого признака. Если говорить проще, ген как бы «присутствует», но не всегда «работает». Пенетрантность измеряется в процентах. Например, если у 100 человек есть ген с пенетрантностью 80 %, то только у 80 из них проявятся признаки болезни, а остальные 20 будут здоровыми носителями мутации.

Представьте себе выключатель света (ген) и лампочку (признак или болезнь). При полной пенетрантности нажатие на выключатель всегда зажигает свет. При неполной пенетрантности вы нажимаете на выключатель, но свет загорается не всегда. Чтобы лампочка зажглась, могут потребоваться дополнительные условия — например, определенный уровень напряжения в сети (другие гены) или температура в комнате (факторы среды).

Таким образом, неполная пенетрантность объясняет, почему в одной семье, где несколько человек являются носителями одной и той же генетической мутации, заболевание может проявиться у дедушки и внука, но «пропустить» поколение их детей. Человек, у которого ген не проявился, все равно может передать его своим потомкам.

Ключевое отличие: неполная пенетрантность и вариабельная экспрессивность

Эти два понятия часто путают, хотя они описывают разные генетические феномены. Понимание их различий критически важно для правильной интерпретации генетических рисков и прогнозов. Неполная пенетрантность отвечает на вопрос «проявится ли болезнь в принципе?», в то время как вариабельная экспрессивность отвечает на вопрос «насколько сильно она проявится?».

Для наглядного сравнения этих двух явлений можно воспользоваться следующей таблицей:

Примеры заболеваний с неполной пенетрантностью

Рассмотрение конкретных примеров помогает лучше понять, как неполная пенетрантность проявляется в реальной жизни и с какими ситуациями могут столкнуться пациенты и их семьи.

• Наследственный рак молочной железы и яичников (гены BRCA1/BRCA2). Это один из самых известных примеров. Наличие мутации в гене BRCA1 не означает, что рак разовьется со 100 % вероятностью. Пенетрантность для рака молочной железы к 80 годам составляет примерно 55–72 %, а для рака яичников — 39–44 %. Это означает, что значительная часть женщин-носителей мутации никогда не заболеет.
• Синдром Линча (наследственный неполипозный колоректальный рак). Это состояние, вызванное мутациями в генах, отвечающих за репарацию (починку) ДНК (например, MLH1, MSH2). Оно значительно повышает риск развития рака толстой кишки, эндометрия и других органов. Однако пенетрантность также неполная и составляет около 70–80 % для колоректального рака к 80 годам.
• Синдактилия (сращение пальцев). Некоторые формы этого врожденного порока развития наследуются по аутосомно-доминантному типу с неполной пенетрантностью. В родословной можно увидеть, что признак передается через поколения, при этом некоторые носители гена имеют совершенно нормальное строение кистей и стоп.
• Полидактилия (многопалость). Подобно синдактилии, это состояние также может наследоваться с неполной пенетрантностью. Человек может быть носителем гена полидактилии, иметь обычное количество пальцев, но передать этот ген своему ребенку, у которого признак проявится.

Почему ген «молчит»: факторы, влияющие на пенетрантность

Вопрос о том, почему у одного носителя мутации болезнь развивается, а у другого нет, является одним из самых важных в клинической генетике. Точный ответ не всегда известен, но наука выделяет несколько ключевых факторов, способных влиять на «включение» или «выключение» гена.

• Гены-модификаторы. Наш геном — это сложная система. Помимо основного гена с мутацией, существуют другие гены, которые могут усиливать или, наоборот, ослаблять его эффект. Наличие «защитных» вариантов в генах-модификаторах может предотвратить развитие болезни.
• Факторы окружающей среды и образ жизни. Это широкая категория, включающая питание, физическую активность, воздействие токсинов (например, курение), инфекции. Например, для генов, связанных с раком, здоровый образ жизни может снизить вероятность проявления их патологического действия.
• Случайные (стохастические) факторы. Иногда проявление или непроявление гена может быть результатом случайных событий на клеточном уровне, которые невозможно предсказать.
• Пол и возраст. Пенетрантность некоторых генов зависит от пола. Например, мутации в генах BRCA повышают риск рака молочной железы в основном у женщин. Также пенетрантность часто является возрастозависимой — риск проявления болезни увеличивается с возрастом.

Что делать, если у вас обнаружили ген с неполной пенетрантностью

Получение результата генетического теста, подтверждающего носительство мутации с неполной пенетрантностью, — это начало пути, а не конечная точка. Важно подходить к этой информации конструктивно и выработать четкий план действий.

• Обратитесь за консультацией к врачу-генетику. Это первый и самый важный шаг. Только специалист может правильно интерпретировать результаты анализа с учетом вашей личной и семейной истории болезни, рассчитать индивидуальные риски и дать конкретные рекомендации.
• Не паникуйте и помните о вероятностях. Напомните себе, что наличие гена — это фактор риска, а не поставленный диагноз. Сосредоточьтесь на том, что можно контролировать.
• Разработайте план регулярных обследований (скрининга). Для многих наследственных синдромов (например, синдрома Линча или носительства BRCA) существуют специальные протоколы ранней диагностики. Регулярные обследования (колоноскопия, маммография, МРТ) позволяют выявить заболевание на самой ранней стадии, когда оно наиболее успешно лечится.
• Обсудите возможности профилактики. В некоторых случаях могут быть рекомендованы профилактические меры, включая изменение образа жизни (диета, отказ от вредных привычек) или даже превентивные хирургические вмешательства.
• Информируйте родственников. Поскольку речь идет о наследственной мутации, ваши кровные родственники (родители, братья, сестры, дети) также могут быть ее носителями. Предоставление им информации о вашем статусе дает им возможность пройти тестирование и, в случае необходимости, своевременно начать наблюдение у врачей.

Список литературы

1. Бочков Н. П. Клиническая генетика: Учебник. — 4-е изд., доп. и перераб. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. — 592 с.
2. Гинтер Е. К. Медицинская генетика: Учебник. — М.: Медицина, 2003. — 448 с.
3. Медицинская генетика по Томпсону и Томпсону / Р. Л. Нассбаум, Р. Р. МакИннес, Х. Ф. Виллард; пер. с англ. под ред. В. А. Галкиной. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2021. — 608 с.
4. Клинические рекомендации «Наследственный рак молочной железы и/или яичников». Общероссийская общественная организация «Российское общество клинической онкологии» (RUSSCO), 2021.
5. Пузырев В. П., Степанов В. А. Патологическая анатомия генома человека. — Новосибирск: Наука, 1997. — 224 с.