Фенилкетонурия: плейотропный эффект гена PAH и его проявления

Фенилкетонурия (ФКУ) — это наследственное заболевание обмена веществ, при котором мутация в гене PAH приводит к разнообразным и, на первый взгляд, не связанным между собой симптомам. Именно это явление, известное как плейотропный эффект гена PAH, объясняет, почему одно генетическое нарушение способно повлиять на работу нервной системы, пигментацию кожи и волос, а также на общее состояние организма. Понимание этого механизма является ключом к осознанию всей картины заболевания и важности своевременного вмешательства.

Что такое плейотропный эффект и как он связан с геном PAH

Плейотропия — это свойство одного гена влиять на развитие нескольких различных признаков организма. В случае фенилкетонурии таким геном является ген PAH. Его основная задача — кодировать синтез фермента под названием фенилаланингидроксилаза. Этот фермент в норме превращает аминокислоту фенилаланин, поступающую с белковой пищей, в другую аминокислоту — тирозин. При мутации гена PAH фермент либо производится в недостаточном количестве, либо полностью отсутствует, либо его активность значительно снижена. В результате этого единственного «сбоя» запускается целая цепь патологических процессов, которые и формируют клиническую картину ФКУ.

Таким образом, первопричина одна — дефект гена PAH, а последствий множество. Накопление непереработанного фенилаланина и дефицит тирозина создают два параллельных биохимических каскада, которые поражают разные органы и системы. Это и есть наглядный пример плейотропного эффекта.

Основные биохимические пути, затронутые при фенилкетонурии

Чтобы понять разнообразие симптомов ФКУ, необходимо рассмотреть, какие именно биохимические процессы нарушаются из-за дефекта гена PAH. Все проявления болезни являются следствием трех ключевых изменений в обмене веществ.

• Накопление фенилаланина и его токсичных производных. Когда фенилаланин не может превратиться в тирозин, его концентрация в крови и тканях организма резко возрастает. В избытке он оказывает прямое токсическое действие, в первую очередь на центральную нервную систему (ЦНС), особенно на развивающийся мозг младенца. Кроме того, организм пытается избавиться от излишка фенилаланина, превращая его в другие вещества — фенилпировиноградную, фенилмолочную и фенилуксусную кислоты. Эти метаболиты также токсичны и, выводясь с мочой и потом, придают им характерный «мышиный» или «затхлый» запах.
• Дефицит тирозина. Тирозин — не просто продукт переработки фенилаланина, а строительный материал для многих жизненно важных соединений. Его недостаток приводит к вторичным нарушениям. Тирозин необходим для синтеза меланина — пигмента, отвечающего за цвет кожи, волос и радужки глаз. Также он является предшественником нейромедиаторов (дофамина, норадреналина и адреналина), которые обеспечивают передачу нервных импульсов в мозге.
• Нарушение транспорта других аминокислот. Высокий уровень фенилаланина в крови мешает транспорту других крупных нейтральных аминокислот (например, триптофана, валина, лейцина) через гематоэнцефалический барьер в мозг. Это усугубляет неврологические проблемы, так как мозг недополучает необходимые ему строительные материалы для синтеза белков и других нейромедиаторов, например серотонина (из триптофана).

Клинические проявления: как один ген влияет на весь организм

Плейотропный эффект гена PAH при фенилкетонурии проявляется в поражении нескольких систем организма. Без лечения симптомы становятся заметны в первые месяцы жизни ребенка и со временем прогрессируют.

Вот основные группы проявлений, вызванных мутацией в гене PAH:

1. Поражение центральной нервной системы (ЦНС). Это наиболее тяжелое и необратимое последствие ФКУ при отсутствии лечения. Токсическое воздействие фенилаланина на мозг приводит к тяжелой умственной отсталости, задержке психомоторного и речевого развития. У детей могут наблюдаться судороги, повышенная возбудимость, гиперактивность или, наоборот, вялость, а также нарушения мышечного тонуса и координации.
2. Изменения пигментации. Из-за дефицита тирозина, необходимого для выработки меланина, у пациентов с фенилкетонурией часто наблюдается гипопигментация. Это проявляется в очень светлой коже, светлых (иногда почти белых) волосах и голубом или сером цвете глаз. Степень гипопигментации может варьироваться.
3. Дерматологические и другие системные проявления. У многих детей с ФКУ отмечается склонность к экземе, дерматитам и повышенной чувствительности кожи к солнечному свету. Уже упоминавшийся специфический «мышиный» запах от тела и мочи является одним из характерных ранних признаков заболевания.

Спектр проявлений фенилкетонурии: от классической до мягких форм

Важно понимать, что существует более 1000 различных мутаций в гене PAH, и не все они приводят к одинаковым последствиям. В зависимости от типа мутации остаточная активность фермента фенилаланингидроксилазы может варьироваться. Это определяет тяжесть заболевания и выраженность симптомов. На основе уровня фенилаланина в крови до начала лечения выделяют несколько форм заболевания.

Ниже представлена таблица с основными формами фенилкетонурии и их характеристиками.

Почему понимание плейотропии гена PAH так важно

Осознание того, что один генетический дефект вызывает столь широкий спектр проблем, лежит в основе современной стратегии борьбы с фенилкетонурией. Именно поэтому во многих странах, включая Россию, введен неонатальный скрининг — массовое обследование всех новорожденных на ФКУ. Раннее выявление заболевания позволяет немедленно начать диетотерапию — строгое ограничение фенилаланина в рационе. Это простое, на первый взгляд, вмешательство разрывает патологическую цепь событий у самого ее основания.

Контролируя уровень фенилаланина в крови, удается предотвратить его токсическое воздействие на мозг и избежать развития всех тяжелых проявлений болезни. Ребенок, получающий своевременное и адекватное лечение, развивается абсолютно нормально и не отличается от своих сверстников. Таким образом, знание о плейотропном эффекте гена PAH не только объясняет природу фенилкетонурии, но и дает мощный инструмент для предотвращения ее разрушительных последствий.

Список литературы

1. Клинические рекомендации «Фенилкетонурия (гиперфенилаланинемия) у детей». Союз педиатров России. — 2016.
2. Баранов А. А., Намазова-Баранова Л. С., Боровик Т. Э., Ладодо К. С., Бушуева Т. В., Мамедова Е. А. и др. Фенилкетонурия у детей: клиника, диагностика, лечение. Методическое письмо. — М., 2013. — 48 с.
3. Бочков Н. П. Клиническая генетика: Учебник. — 4-е изд., доп. и перераб. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. — 592 с.
4. Scriver C. R., Beaudet A. L., Sly W. S., Valle D. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 8th ed. New York: McGraw-Hill; 2001.
5. Blau N., van Spronsen F. J., Levy H. L. Phenylketonuria. Lancet. 2010; 376(9750):1417—27.