Генетические основы болезни Фабри: как мутация в гене GLA разрушает клетки

Болезнь Фабри представляет собой редкое наследственное заболевание, в основе которого лежат генетические изменения, а именно мутация в гене GLA. Этот дефект нарушает нормальную работу клеток, приводя к постепенному накоплению в них определенных веществ и, как следствие, к повреждению жизненно важных органов, особенно почек, сердца и нервной системы. Понимание генетического механизма этого заболевания является ключевым для его своевременной диагностики и правильного ведения пациентов.

Что такое ген GLA и какова его роль в организме

Ген GLA можно сравнить с инструкцией или чертежом, по которому в организме создается специфический фермент — альфа-галактозидаза А (сокращенно АГАЛ). Этот фермент работает внутри клеточных структур, называемых лизосомами. Лизосомы — это своего рода «станции по переработке отходов» внутри каждой клетки. Их задача — расщеплять и утилизировать различные сложные молекулы, которые клетке больше не нужны.

Фермент альфа-галактозидаза А отвечает за расщепление конкретного типа жироподобных веществ — гликосфинголипидов, в первую очередь глоботриаозилцерамида (сокращенно Gb3 или ГЛ-3). В здоровом организме ген GLA дает правильную команду, производится достаточное количество активного фермента АГАЛ, и глоботриаозилцерамид своевременно расщепляется и выводится из клетки. Этот процесс происходит непрерывно и незаметно, поддерживая клеточный метаболизм в норме.

Механизм клеточного повреждения: от мутации до отказа органов

При болезни Фабри «чертеж» в гене GLA содержит ошибку — мутацию. Из-за этого производство фермента альфа-галактозидазы А либо полностью прекращается, либо синтезируется дефектный фермент с очень низкой активностью. Это запускает каскад патологических событий, который можно описать в несколько этапов:

• Нарушение функции фермента. Из-за мутации в гене GLA фермент АГАЛ не может выполнять свою функцию по расщеплению глоботриаозилцерамида.
• Накопление субстрата. Вещество Gb3, которое должно было быть утилизировано, начинает накапливаться внутри лизосом. Лизосомы переполняются, увеличиваются в размерах, нарушая нормальную архитектуру и работу клетки.
• Клеточное «отравление». Накопление глоботриаозилцерамида токсично для клетки. Оно запускает воспалительные реакции, окислительный стресс (повреждение активными формами кислорода) и другие патологические процессы.
• Гибель клеток и фиброз. Со временем перегруженные клетки гибнут. На их месте образуется соединительная, или рубцовая, ткань (фиброз). Этот процесс нарушает структуру и функцию органов. Например, в почках это приводит к повреждению клубочков и канальцев, в сердце — к утолщению сердечной мышцы, а в нервной системе — к повреждению нервных волокон.

Особенно уязвимыми оказываются клетки стенок кровеносных сосудов (эндотелиальные клетки), клетки почечных клубочков (подоциты), мышечные клетки сердца (кардиомиоциты) и нейроны. Постепенное и неуклонное накопление Gb3 в этих тканях и объясняет прогрессирующий характер болезни Фабри.

Типы мутаций в гене GLA и их влияние на течение болезни

На сегодняшний день известно более тысячи различных мутаций в гене GLA. Важно понимать, что не все они одинаково влияют на функцию фермента и, соответственно, на тяжесть заболевания. В зависимости от типа мутации и остаточной активности альфа-галактозидазы А, выделяют две основные формы болезни Фабри.

Для наглядности приведем их характеристики в таблице:

Определение конкретного типа мутации в гене GLA имеет большое прогностическое значение. Оно помогает врачам понять, с какой формой заболевания они имеют дело, и предположить, как оно будет развиваться у пациента.

Особенности наследования болезни Фабри: почему мужчины и женщины болеют по-разному

Болезнь Фабри имеет Х-сцепленный тип наследования. Это означает, что дефектный ген GLA расположен на Х-хромосоме. Этот факт определяет существенные различия в проявлениях заболевания у мужчин и женщин.

У мужчин набор половых хромосом XY. Они имеют только одну Х-хромосому. Если эта единственная Х-хромосома несет мутантный ген, у мужчины нет «запасной» здоровой копии. В результате фермент альфа-галактозидаза А практически не вырабатывается, что приводит к развитию классической, тяжелой формы заболевания с ранним началом.

У женщин набор половых хромосом XX. Они имеют две Х-хромосомы. Если одна из них несет мутацию в гене GLA, вторая, как правило, содержит здоровую копию гена. В женском организме существует механизм, называемый лионизацией или инактивацией Х-хромосомы: в разных клетках случайным образом «выключается» одна из двух Х-хромосом. В результате женский организм представляет собой мозаику из клеток, в одних из которых работает здоровый ген, а в других — дефектный.

Из-за этого явления клиническая картина у женщин крайне разнообразна. Некоторые женщины могут не иметь никаких симптомов и всю жизнь не знать о своем статусе носителя мутации. У других же, если в ключевых органах (сердце, почках) инактивировалось больше здоровых Х-хромосом, могут развиваться тяжелые, жизнеугрожающие осложнения, сопоставимые по тяжести с проявлениями у мужчин. Поэтому представление о том, что женщины являются лишь «бессимптомными носителями», устарело и неверно.

Роль генетической информации в диагностике и прогнозировании

Понимание генетических основ болезни Фабри имеет огромное практическое значение. Генетический анализ является золотым стандартом для подтверждения диагноза, особенно у женщин, у которых измерение активности фермента может дать ложнонормальные результаты.

Выявление конкретной мутации в гене GLA позволяет не только точно поставить диагноз, но и:

• Определить тип заболевания. Установление, является ли мутация причиной классической или неклассической формы, помогает в прогнозировании течения болезни.
• Провести семейный скрининг. Поскольку заболевание наследственное, выявление пациента с болезнью Фабри дает возможность обследовать его родственников (родителей, братьев, сестер, детей). Это позволяет выявить заболевание на ранней, досимптомной стадии и своевременно начать наблюдение и лечение, предотвращая развитие необратимых осложнений. Такой подход называется каскадным скринингом.
• Подобрать терапию. В некоторых случаях тип мутации может влиять на выбор лечебной тактики.

Таким образом, генетика болезни Фабри — это не просто теоретические знания. Это основа, на которой строится вся система диагностики, прогнозирования и оказания помощи пациентам и их семьям, позволяющая перейти от борьбы с последствиями к управлению первопричиной заболевания.

Список литературы

1. Клинические рекомендации «Болезнь Фабри». Разработчик: Ассоциация медицинских генетиков. Одобрено Научно-практическим Советом Минздрава РФ. – 2021.
2. Игнатова М.С., Вельтищев Ю.Е. Наследственные и врожденные нефропатии у детей. – М.: Медицина, 1978. – 256 с.
3. Germain D.P. Fabry disease // Orphanet Journal of Rare Diseases. – 2010. – Vol. 5. – P. 30.
4. Ortiz A., Germain D.P., Desnick R.J., et al. Fabry disease revisited: Management and treatment recommendations for adult patients // Molecular Genetics and Metabolism. – 2018. – Vol. 123(4). – P. 416–427.
5. Mehta A., Beck M., Eyskens F., et al. Fabry disease: a review of current management strategies // QJM: An International Journal of Medicine. – 2010. – Vol. 103(9). – P. 641–659.