Генетические причины синдрома Гительмана: почему возникает и как наследуется

Генетические причины синдрома Гительмана кроются в мутациях специфического гена, ответственного за работу почек. Это врожденное состояние, которое не приобретается в течение жизни из-за образа жизни или внешних факторов. Понимание механизма наследования этого заболевания помогает семьям оценить риски и принять взвешенные решения при планировании будущего. Синдром Гительмана (СГ) — это наследственная тубулопатия, то есть нарушение функции почечных канальцев, которое приводит к потере организмом важных солей — калия, магния, натрия и хлоридов.

Что такое синдром Гительмана с точки зрения генетики

С генетической точки зрения, синдром Гительмана — это результат «поломки» в инструкции, по которой строятся и работают клетки почек. Эта инструкция записана в наших генах. В основе заболевания лежит нарушение работы белка-переносчика, который в норме помогает почкам возвращать в кровь ионы натрия и хлора из первичной мочи. Когда этот белок работает неправильно, соли не всасываются обратно в нужном количестве и выводятся из организма, что и вызывает характерные для СГ электролитные нарушения.

Важно понимать, что наличие заболевания не является чьей-либо виной. Это следствие комбинации генов, унаследованных от родителей. Большинство людей, являющихся носителями мутации, даже не подозревают об этом, так как у них нет никаких симптомов. Проблема возникает только тогда, когда ребенок получает по одной дефектной копии гена от каждого из родителей.

Основной виновник — ген SLC12A3 и его мутации

Главным геном, мутации в котором приводят к развитию синдрома Гительмана, является ген SLC12A3. Этот ген кодирует синтез тиазид-чувствительного натрий-хлоридного котранспортера (NCCT) — того самого белка, который отвечает за обратное всасывание солей в дистальных извитых канальцах почек. Проще говоря, ген SLC12A3 дает команду на создание «ворот», которые возвращают соль из мочи обратно в кровь.

Мутация в этом гене — это как ошибка в чертеже этих «ворот». В результате они либо не строятся совсем, либо строятся с дефектом и не могут эффективно выполнять свою функцию. На сегодняшний день описано более 400 различных мутаций в гене SLC12A3, которые могут вызывать синдром Гительмана. Разнообразие этих мутаций объясняет, почему клинические проявления заболевания могут сильно отличаться у разных пациентов — от почти бессимптомного течения до выраженных нарушений, требующих постоянной медикаментозной поддержки.

Аутосомно-рецессивный тип наследования: как это работает

Синдром Гительмана наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Давайте разберем этот термин по частям, чтобы понять механизм передачи заболевания.

• Аутосомный: это означает, что ген SLC12A3 расположен на аутосоме — одной из 22 пар неполовых хромосом. Следовательно, заболевание с одинаковой вероятностью встречается как у мужчин, так и у женщин.
• Рецессивный: этот термин означает, что для развития заболевания необходимо унаследовать две копии мутантного гена — одну от матери и одну от отца. Если человек унаследовал только одну копию измененного гена, а вторая копия здорова, он будет здоровым носителем мутации, и у него не будет симптомов СГ. Здоровая копия гена будет компенсировать работу дефектной.

Представьте, что у каждого человека есть два экземпляра «инструкции» по созданию белка NCCT. Чтобы все работало правильно, достаточно хотя бы одного исправного экземпляра. Заболевание разовьется только в том случае, если оба экземпляра «инструкции» окажутся с ошибками.

Сценарии наследования синдрома Гительмана

Вероятность рождения ребенка с заболеванием или носительством напрямую зависит от генетического статуса родителей. Ниже представлена таблица, которая наглядно демонстрирует возможные сценарии.

Как видно из таблицы, наиболее частая ситуация, при которой рождается ребенок с синдромом Гительмана, — это когда оба родителя являются здоровыми носителями мутантного гена. При каждой беременности в такой паре существует 25%-й риск рождения больного ребенка.

Что значит быть носителем гена синдрома Гительмана

Быть носителем гена СГ означает иметь одну нормальную и одну мутантную копию гена SLC12A3. Это состояние не является болезнью. У носителей, как правило, отсутствуют какие-либо симптомы, и они ведут абсолютно нормальный образ жизни. Уровень электролитов в их крови находится в пределах нормы, и функция почек не нарушена.

Многие люди являются носителями мутаций тех или иных рецессивных заболеваний и не знают об этом до тех пор, пока не пройдут генетическое тестирование или пока в их семье не родится ребенок с соответствующим заболеванием. Носительство — это не повод для беспокойства о собственном здоровье. Однако эта информация становится важной при планировании семьи, так как она позволяет оценить риски для будущих детей. Генетическое консультирование помогает парам понять эти риски и обсудить возможные варианты.

Список литературы

1. Клинические рекомендации «Синдромы Барттера и Гительмана у детей». — Союз педиатров России, 2016.
2. Brenner & Rector's The Kidney / ed. by F. J. Flores, R. J. Johnson. — 11th ed. — Elsevier, 2020.
3. Nussbaum R. L., McInnes R. R., Willard H. F. Thompson & Thompson Genetics in Medicine. — 8th ed. — Elsevier, 2015.
4. Oxford Textbook of Clinical Nephrology / ed. by N. Turner, N. Lameire, D. J. Goldsmith, et al. — 4th ed. — Oxford University Press, 2015.
5. Blanchard A., Bockenhauer D., Bolignano D., et al. Gitelman syndrome: consensus and guidance from a Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Controversies Conference // Kidney International. — 2017. — Vol. 91, No. 2. — P. 24–33.