Иммунотерапия при раке толстой кишки с MSI: активация иммунитета

Иммунотерапия при раке толстой кишки с MSI (микросателлитной нестабильностью) — это современный и высокоэффективный метод лечения, который использует собственные ресурсы иммунной системы человека для борьбы с опухолью. Этот подход кардинально изменил прогнозы для определенной группы пациентов, у которых новообразования обладают этой уникальной генетической особенностью. В отличие от химиотерапии, которая напрямую повреждает быстро делящиеся клетки (как раковые, так и здоровые), иммунотерапия нацелена на «разблокировку» естественных защитных механизмов организма, позволяя им распознавать и уничтожать злокачественные клетки.

Что такое микросателлитная нестабильность (MSI) и почему она важна

Микросателлитная нестабильность (MSI) — это генетическая характеристика опухолевых клеток, при которой нарушается работа системы репарации (починки) неспаренных оснований ДНК. Если представить ДНК в виде длинного текста, то эта система работает как встроенный «редактор», исправляющий опечатки, которые возникают при копировании генетического материала во время деления клетки. Когда эта система неисправна (состояние dMMR, или дефицит системы репарации), в ДНК накапливается огромное количество мутаций. Особенно это заметно в коротких, повторяющихся участках ДНК, называемых микросателлитами, — отсюда и название «микросателлитная нестабильность».

Для пациента и врача наличие MSI высокого уровня (MSI-H) является ключевым биомаркером. Из-за большого числа мутаций раковые клетки с MSI-H производят множество аномальных белков, которых нет в здоровых клетках. Иммунная система воспринимает эти белки как чужеродные и «видит» опухоль как угрозу. Таким образом, опухоли с высокой микросателлитной нестабильностью являются очень «иммуногенными», то есть способными вызвать сильный иммунный ответ. Это делает их идеальной мишенью для иммунотерапии, которая помогает этому ответу реализоваться в полной мере.

Механизм действия иммунотерапии: как «снять тормоза» с иммунной системы

Иммунная система обладает сложными механизмами контроля, чтобы не атаковать здоровые ткани организма. Для этого существуют так называемые «контрольные точки» — белки на поверхности иммунных клеток (например, Т-лимфоцитов), которые при взаимодействии с другими белками могут «затормозить» или выключить иммунный ответ. Раковые клетки научились обманывать эту систему. Они могут производить на своей поверхности белки (например, PD-L1), которые связываются с рецепторами на Т-лимфоцитах (PD-1) и подают им сигнал «я свой, не трогай меня». В результате иммунная система, даже распознав опухоль, становится неактивной по отношению к ней.

Препараты для иммунотерапии, известные как ингибиторы контрольных точек, работают как блокаторы этого обманного маневра. Они не дают белкам опухоли связаться с рецепторами на Т-лимфоцитах. Это похоже на снятие автомобиля с ручного тормоза: Т-лимфоцит «освобождается», вновь становится активным и получает возможность атаковать и уничтожать злокачественные клетки. Таким образом, лечение не «стимулирует» иммунитет вслепую, а прицельно убирает тот барьер, который опухоль выстроила для своей защиты.

Кому подходит иммунотерапия: определение статуса MSI-H

Назначение иммунотерапии при раке толстой кишки строго персонализировано и зависит от молекулярно-генетических характеристик опухоли. Лечение ингибиторами контрольных точек показано только пациентам, у которых подтвержден статус высокой микросателлитной нестабильности (MSI-H) или дефицита системы репарации неспаренных оснований (dMMR). Эти два термина, по сути, описывают одно и то же явление с разных сторон и часто используются как синонимы.

Определение этого статуса является обязательным этапом диагностики для пациентов с раком толстой кишки, особенно при распространенных стадиях. Для анализа используется образец опухолевой ткани, полученный во время биопсии или после хирургического удаления новообразования. Существует два основных метода исследования:

• Иммуногистохимическое исследование (ИГХ): Анализ выявляет наличие или отсутствие ключевых белков системы репарации ДНК (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2). Отсутствие одного или нескольких из них указывает на dMMR.
• Полимеразная цепная реакция (ПЦР): Этот метод напрямую анализирует длину микросателлитных участков ДНК в опухолевой и нормальной ткани. Изменение их длины в опухоли свидетельствует о наличии микросателлитной нестабильности.

Только после лабораторного подтверждения статуса MSI-H онколог может рассмотреть назначение иммунотерапевтических препаратов.

Препараты для иммунотерапии рака толстой кишки с микросателлитной нестабильностью

В клинической практике используется несколько групп ингибиторов контрольных точек. Выбор конкретного препарата или их комбинации зависит от стадии заболевания, общего состояния пациента и предыдущего лечения. Лекарства вводятся внутривенно, капельно, с определенной периодичностью (например, раз в 2, 3, 4 или 6 недель).

Для лучшего понимания, основные группы препаратов и их действие представлены в таблице.

Эти препараты могут назначаться как в режиме монотерапии (использование одного лекарства), так и в комбинации (например, Ниволумаб с Ипилимумабом), что позволяет воздействовать на разные звенья иммунного ответа и в некоторых случаях повысить эффективность лечения.

Возможные побочные эффекты: иммуноопосредованные нежелательные явления

Поскольку иммунотерапия активирует собственную защитную систему организма, ее побочные эффекты принципиально отличаются от последствий химиотерапии. Они называются иммуноопосредованными нежелательными явлениями (иОНЯ) и возникают из-за того, что «разбуженная» иммунная система может по ошибке атаковать не только опухоль, но и здоровые клетки и ткани. Это похоже на развитие аутоиммунного процесса.

Спектр иОНЯ очень широк, но чаще всего затрагиваются следующие органы:

• Кожа: сыпь, зуд, сухость (дерматит).
• Желудочно-кишечный тракт: диарея, боли в животе (колит).
• Эндокринная система: нарушение функции щитовидной железы (гипотиреоз, гипертиреоз), гипофиза (гипофизит), надпочечников.
• Печень: повышение уровня печеночных ферментов (гепатит).
• Легкие: кашель, одышка (пневмонит).

Крайне важно понимать, что пациент должен немедленно сообщать лечащему врачу о любых новых или усиливающихся симптомах, даже если они кажутся незначительными. Своевременная диагностика и начало лечения иОНЯ (чаще всего с помощью противовоспалительных препаратов, таких как глюкокортикостероиды) позволяют в большинстве случаев справиться с ними и продолжить иммунотерапию.

Оценка эффективности лечения и что ожидать от терапии

Эффективность иммунотерапии оценивается с помощью регулярных обследований, как правило, компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ). В отличие от химиотерапии, ответ на иммунотерапию может развиваться медленнее. Иногда врачи наблюдают феномен «псевдопрогрессирования» — временное увеличение размеров опухоли на снимках из-за притока в нее иммунных клеток. Это не означает, что лечение не работает; наоборот, это может быть признаком активной борьбы иммунитета с опухолью.

У пациентов с раком толстой кишки с MSI-H иммунотерапия может приводить к впечатляющим результатам: значительному и быстрому уменьшению опухолевых очагов, а в ряде случаев — к полной и, что особенно важно, длительной ремиссии. Для многих пациентов этот метод стал реальной возможностью добиться долгосрочного контроля над заболеванием даже на поздних стадиях. Тем не менее важно сохранять реалистичный взгляд: лечение помогает не всем, и предсказать индивидуальный ответ на терапию со стопроцентной точностью пока невозможно. Решение о тактике лечения всегда принимается онкологом на основе комплексной оценки состояния пациента и характеристик опухоли.

Список литературы

1. Клинические рекомендации «Рак ободочной кишки и ректосигмоидного соединения». Общероссийский союз общественных объединений «Ассоциация онкологов России», Общероссийская общественная организация «Российское общество клинической онкологии». — 2022.
2. DeVita, V. T., Lawrence, T. S., & Rosenberg, S. A. Cancer: Principles & Practice of Oncology. 11th ed. Wolters Kluwer, 2019.
3. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®). Colon Cancer. Version 2.2023. National Comprehensive Cancer Network.
4. Argilés G, Tabernero J, Labianca R, et al. Localised colon cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2020;31(10):1291-1305.
5. André T, Shiu KK, Kim TW, et al. Pembrolizumab in Microsatellite-Instability-High Advanced Colorectal Cancer. N Engl J Med. 2020;383(23):2207-2218.