Синдромы, повышающие риск опухоли Вильмса: WAGR, Дениса-Драша и другие

Хотя большинство случаев опухоли Вильмса (нефробластомы) возникают спорадически, то есть случайно, у детей без каких-либо известных факторов риска, примерно 10-15% случаев связаны с определенными генетическими синдромами. Наличие такого синдрома не означает, что у ребенка обязательно разовьется рак почки, но это значительно повышает вероятность его возникновения. Понимание связи между этими состояниями и нефробластомой является ключом к ранней диагностике и своевременному началу наблюдения, что кардинально улучшает прогнозы.

Что такое синдромная нефробластома и почему она возникает

Синдромная опухоль Вильмса — это форма заболевания, которая развивается на фоне уже существующего у ребенка врожденного генетического синдрома. В основе этого явления лежат мутации или делеции (потери участков) в определенных генах, которые отвечают не только за правильное развитие почек, но и других органов и систем. Наиболее изученным является ген WT1, расположенный на 11-й хромосоме. Этот ген играет роль супрессора опухолевого роста, то есть в норме он подавляет бесконтрольное деление клеток. Когда его функция нарушена из-за генетической «поломки», риск злокачественной трансформации клеток почки резко возрастает. Разные синдромы связаны с мутациями в этом или других генах, что и объясняет их предрасположенность к развитию нефробластомы.

Ключевые генетические синдромы и их связь с опухолью Вильмса

Существует несколько хорошо изученных синдромов, которые считаются основными факторами риска развития нефробластомы. Для каждого из них характерны не только повышенный онкологический риск, но и специфические внешние признаки и сопутствующие состояния, которые помогают в диагностике.

• Синдром WAGR — один из самых известных синдромов, связанных с высоким риском опухоли Вильмса.
• Синдром Дениса-Драша (СДД) — характеризуется чрезвычайно высоким риском развития нефробластомы, часто в раннем возрасте.
• Синдром Беквита-Видемана (СБВ) — синдром избыточного роста, который также увеличивает вероятность развития нескольких видов эмбриональных опухолей, включая опухоль Вильмса.

Знание этих синдромов позволяет врачам формировать группы высокого риска и организовывать для таких детей программы активного наблюдения (скрининга).

Синдром WAGR: аниридия как первый сигнал

Название WAGR представляет собой акроним, который описывает основные проявления синдрома. Он возникает из-за делеции (потери) участка 11-й хромосомы, который содержит несколько генов, включая ген WT1 и ген PAX6, ответственный за развитие глаз.

Ключевые признаки синдрома WAGR:

• W (Wilms’ tumor) — Опухоль Вильмса. Риск ее развития у детей с этим синдромом составляет около 50%.
• A (Aniridia) — Аниридия. Это полное или частичное отсутствие радужной оболочки глаза. Часто это первый признак, который замечают родители или неонатологи еще в роддоме.
• G (Genitourinary anomalies) — Аномалии мочеполовой системы. У мальчиков это могут быть крипторхизм (неопущение яичек) или гипоспадия (неправильное расположение наружного отверстия уретры), у девочек — аномалии развития матки и яичников.
• R (Range of developmental delays) — Различная степень задержки умственного развития.

Наличие аниридии у новорожденного является абсолютным показанием для генетического обследования с целью подтверждения или исключения синдрома WAGR и немедленного включения ребенка в программу скрининга нефробластомы.

Синдром Дениса-Драша (СДД): фокус на мочеполовой системе

Синдром Дениса-Драша (СДД) — это редкое генетическое заболевание, вызванное мутациями в гене WT1. Этот синдром характеризуется триадой симптомов, которые создают очень высокий риск развития рака почки.

Основные проявления СДД:

• Прогрессирующее заболевание почек (нефропатия). У детей с СДД с раннего возраста развивается тяжелое поражение почек, которое быстро приводит к хронической почечной недостаточности.
• Аномалии развития половых органов. У мальчиков с генетическим набором XY часто наблюдается нарушение формирования наружных половых органов, что может приводить к состоянию, известному как псевдогермафродитизм.
• Высокий риск опухоли Вильмса. Вероятность развития нефробластомы при синдроме Дениса-Драша превышает 90%, что делает его одним из самых серьезных факторов риска. Опухоль часто бывает двусторонней.

Из-за тяжелого поражения почек и высочайшего онкологического риска тактика ведения пациентов с СДД может включать превентивное удаление почек (профилактическую нефрэктомию) после тщательного обсуждения всех рисков и преимуществ с семьей.

Синдром Беквита-Видемана (СБВ): признаки избыточного роста

Синдром Беквита-Видемана (СБВ) — это врожденный синдром избыточного роста. Его генетические причины сложны и связаны с нарушениями на том же участке 11-й хромосомы, что и ген WT1, но затрагивают другие гены (так называемый локус WT2). В отличие от WAGR и СДД, СБВ ассоциирован не только с нефробластомой, но и с другими эмбриональными опухолями, например, гепатобластомой (рак печени).

Характерные признаки синдрома Беквита-Видемана:

• Макросомия — большой вес и рост при рождении.
• Макроглоссия — аномально большой язык, который может мешать дыханию и кормлению.
• Дефекты брюшной стенки — омфалоцеле (грыжа пупочного канатика) или пупочная грыжа.
• Гемигипертрофия (гемигиперплазия) — асимметричное увеличение одной половины или части тела (например, одна нога длиннее и толще другой).
• Гипогликемия новорожденных — низкий уровень сахара в крови в первые дни жизни.

Риск развития опухоли Вильмса при СБВ составляет примерно 5-10%. Наибольший риск наблюдается у детей с гемигипертрофией.

Другие редкие синдромы, ассоциированные с нефробластомой

Помимо трех основных, существует ряд других, еще более редких генетических состояний, которые также могут повышать риск развития нефробластомы. К ним относятся синдром Перлмана, синдром Сотоса, синдром Симпсона-Голаби-Бемеля и другие. Хотя они встречаются крайне редко, при наличии у ребенка с опухолью Вильмса других аномалий развития или необычных черт внешности всегда проводится консультация генетика для исключения этих состояний.

План действий: скрининг и наблюдение для детей из группы риска

Ключевая задача при ведении детей с синдромами, предрасполагающими к нефробластоме, — это раннее выявление опухоли. Для этого разработаны четкие протоколы скрининга, которые позволяют обнаружить новообразование на той стадии, когда оно имеет минимальный размер и еще не распространилось за пределы почки. Основным методом скрининга является ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости. Это безопасный, безболезненный и неинвазивный метод, не связанный с лучевой нагрузкой.

Вот как выглядят общие рекомендации по скринингу для основных синдромов:

Соблюдение этого графика наблюдения критически важно. Раннее обнаружение опухоли позволяет провести более щадящее лечение и достичь наилучших результатов.

Когда следует обратиться к генетику

Консультация врача-генетика необходима в нескольких ситуациях. Обращение к специалисту показано, если:

• У ребенка диагностирована опухоль Вильмса, особенно если она двусторонняя или сочетается с другими врожденными аномалиями.
• У новорожденного обнаружена аниридия, гемигипертрофия, макроглоссия или другие признаки, характерные для описанных синдромов.
• В семье уже были случаи нефробластомы или наследственных синдромов.

Генетик поможет провести необходимое обследование, установить точный диагноз и определить риски для ребенка и других членов семьи, а также составить индивидуальный план наблюдения.

Список литературы

1. Клинические рекомендации «Нефробластома». Разработчик: Национальное общество детских гематологов и онкологов (НОДГО). — 2020.
2. Детская онкология. Национальное руководство / под ред. М. Д. Алиева, В. Г. Полякова, Г. Л. Менткевича, С. А. Маяковой. — М.: Издательская группа РОНЦ, 2012. — 681 с.
3. Pizzo P. A., Poplack D. G. Principles and Practice of Pediatric Oncology. 7th ed. — Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2015. — 1440 p.
4. Wilms Tumor and Other Childhood Kidney Tumors Treatment (PDQ®) — Health Professional Version. National Cancer Institute (NCI) at the National Institutes of Health (NIH). [Электронный ресурс]. Доступно на официальном сайте NCI.
5. Vujanic G.M., Gessler M., Ooms A.H.A.G., et al. The UMBRELLA SIOP-RTSG 2016 renal tumour protocol: pathology, genetics, and molecular biology guideline. Nat Rev Urol. 2018;15(11):693-701.