Иммунотерапия и CAR-T при неходжкинской лимфоме: новая эра в лечении

Иммунотерапия и CAR-T при неходжкинской лимфоме (НХЛ) представляют собой революционный подход в онкогематологии, который использует собственные ресурсы иммунной системы пациента для борьбы с опухолевыми клетками. В отличие от традиционной химиотерапии, эти методы не атакуют все быстроделящиеся клетки организма, а прицельно нацеливаются на злокачественные лимфоциты. Это открывает новые возможности для пациентов с рецидивирующими или устойчивыми к другим видам лечения формами заболевания, предлагая шанс на достижение длительной ремиссии.

Что такое иммунотерапия в лечении неходжкинских лимфом

Иммунотерапия — это общее название для группы методов лечения, основная задача которых — активировать или «научить» иммунную систему человека распознавать и уничтожать раковые клетки. Злокачественные клетки часто обладают способностью «маскироваться» и избегать иммунного надзора. Задача иммунотерапевтических препаратов — снять эту маскировку и сделать опухоль видимой для защитных сил организма. Этот подход принципиально отличается от химиотерапии, которая действует путем прямого уничтожения раковых клеток, но при этом затрагивает и здоровые ткани.

Ключевое преимущество иммунной терапии заключается в ее специфичности и потенциале для формирования долгосрочного иммунного ответа. После того как иммунная система «запомнит» врага, она может продолжать контролировать и уничтожать оставшиеся раковые клетки даже после завершения активного лечения, что снижает риск рецидива. Это направление активно развивается, и сегодня для лечения неходжкинской лимфомы применяется несколько видов иммунотерапии.

Основные виды иммунотерапии при НХЛ

Существует несколько стратегий использования иммунной системы против неходжкинской лимфомы. Выбор конкретного метода зависит от типа НХЛ, стадии заболевания, предыдущего лечения и общего состояния пациента. Все они преследуют одну цель, но достигают ее разными путями.

• Моноклональные антитела. Это искусственно созданные белки, которые способны распознавать и связываться со специфическими молекулами (антигенами) на поверхности лимфомных клеток. Например, многие В-клеточные лимфомы несут на своей поверхности антиген CD20. Препараты, нацеленные на CD20 (такие как ритуксимаб), прикрепляются к этим клеткам и помечают их для уничтожения иммунной системой.
• Ингибиторы контрольных точек иммунного ответа. Иммунная система имеет «тормоза», или контрольные точки, которые не позволяют ей атаковать здоровые клетки организма. Опухоли научились использовать эти механизмы для своей защиты. Ингибиторы контрольных точек блокируют эти «тормоза», высвобождая потенциал Т-лимфоцитов для атаки на раковые клетки.
• Терапия химерными антигенными рецепторами (CAR-T). Это наиболее высокотехнологичный и персонализированный вид клеточной иммунотерапии. Он заключается в генетической модификации собственных Т-лимфоцитов пациента для борьбы с лимфомой. Этот метод заслуживает отдельного подробного рассмотрения.

Терапия химерными антигенными рецепторами (CAR-T): фокус на прорывной технологии

CAR-T-терапия (от английского Chimeric Antigen Receptor T-cell) — это уникальное сочетание клеточной терапии, генной инженерии и иммунотерапии. Ее можно описать как создание «живого лекарства» из собственных клеток пациента. Суть метода заключается в том, что у пациента забирают его Т-лимфоциты (ключевые клетки иммунной системы) и в лабораторных условиях генетически перепрограммируют их. В них встраивается ген, кодирующий специальный химерный антигенный рецептор. Этот рецептор действует как высокоточная система наведения, позволяя модифицированным Т-клеткам распознавать и с высокой эффективностью атаковать лимфомные клетки, несущие на своей поверхности определенный маркер (например, антиген CD19).

После размножения до необходимого количества эти «суперсолдаты» иммунной системы вводятся обратно в кровоток пациента. Попадая в организм, они начинают активный поиск и уничтожение опухолевых клеток по всему телу. Важной особенностью CAR-T-клеток является их способность размножаться внутри организма и сохраняться в течение длительного времени, обеспечивая постоянный контроль над заболеванием.

Как проходит лечение с использованием CAR-T-клеток

Процесс лечения с помощью терапии химерными антигенными рецепторами — это многоэтапная и сложная процедура, требующая слаженной работы большой команды специалистов и пребывания пациента в специализированном центре. Весь путь можно разделить на несколько ключевых шагов.

Вот из чего состоит этот процесс:

1. Сбор Т-лимфоцитов (лейкаферез). У пациента берут кровь и с помощью специального аппарата (сепаратора клеток) отделяют Т-лимфоциты. Процедура напоминает сдачу плазмы и обычно занимает несколько часов. Остальные компоненты крови возвращаются в кровоток.
2. Производство CAR-T-клеток. Полученные Т-лимфоциты замораживают и отправляют в высокотехнологичную лабораторию. Там их генетически модифицируют, встраивая ген химерного рецептора. Затем клетки размножают в течение нескольких недель, пока их количество не достигнет сотен миллионов.
3. Подготовительная химиотерапия. Пока производятся CAR-T-клетки, пациент получает короткий курс низкодозной химиотерапии. Ее цель — не уничтожить опухоль, а временно снизить количество других лимфоцитов в организме. Это создает благоприятные условия для того, чтобы введенные CAR-T-клетки могли прижиться, размножиться и начать эффективно работать.
4. Инфузия CAR-T-клеток. Готовый клеточный продукт вводится пациенту внутривенно, как обычное переливание крови. Процедура занимает около 30–60 минут.
5. Период наблюдения. После инфузии начинается самый ответственный этап. Пациент находится под круглосуточным наблюдением в стационаре, обычно в течение 2–4 недель. В это время врачи тщательно отслеживают его состояние, чтобы вовремя распознать и купировать возможные побочные эффекты.

Показания к применению CAR-T-терапии и иммунотерапии

Эти передовые методы лечения не являются терапией первой линии для большинства пациентов с неходжкинской лимфомой. Их применение рассматривается в определенных клинических ситуациях, когда стандартные подходы оказались неэффективны или болезнь вернулась после первоначального успеха.

Как правило, показаниями к CAR-T-терапии являются:

• Рецидивирующая или рефрактерная В-клеточная НХЛ. Это означает, что заболевание вернулось после лечения (рецидив) или не ответило на него изначально (рефрактерность).
• Неэффективность как минимум двух линий стандартной терапии. Пациент уже прошел несколько курсов химиотерапии (включая высокодозную) или трансплантацию, но болезнь продолжает прогрессировать.
• Определенные гистологические подтипы лимфомы. Наибольшая эффективность CAR-T-терапии на сегодняшний день показана при диффузной В-крупноклеточной лимфоме (ДВККЛ), первичной медиастинальной В-клеточной лимфоме, лимфоме из клеток мантии и некоторых других вариантах.

Показания для других видов иммунотерапии, например моноклональными антителами, значительно шире. Они могут использоваться как в комбинации с химиотерапией на первом этапе лечения, так и в качестве поддерживающей терапии после достижения ремиссии.

Возможные побочные эффекты и управление ими

Несмотря на высокую эффективность, иммунотерапия и особенно CAR-T-терапия могут вызывать серьезные и специфические побочные эффекты. Они связаны с мощной активацией иммунной системы и требуют немедленного медицинского вмешательства. Важно понимать, что медицинские команды в центрах, проводящих такое лечение, обладают большим опытом в управлении этими состояниями.

В таблице ниже приведены основные побочные эффекты CAR-T-терапии и методы их контроля.

Отличия CAR-T от стандартной химиотерапии

Чтобы лучше понять место терапии химерными антигенными рецепторами в лечении НХЛ, полезно сравнить ее с традиционной химиотерапией. Различия между этими подходами фундаментальны.

В этой таблице наглядно показаны ключевые различия.

Перспективы и будущее таргетной иммунной терапии

Иммунотерапия, и в частности CAR-T, уже изменили прогноз для многих пациентов с агрессивными неходжкинскими лимфомами. Научные исследования в этой области продолжаются с невероятной скоростью. Ученые и врачи работают над созданием CAR-T-клеток нового поколения, которые будут еще более эффективными и безопасными. Ведутся поиски новых антигенов-мишеней на опухолевых клетках, что позволит расширить применение метода на другие типы лимфом. Также разрабатываются подходы, которые могут сделать лечение более доступным и быстрым, например создание универсальных CAR-T-клеток от здоровых доноров. Нет сомнений, что в ближайшие годы роль иммунотерапии в лечении НХЛ будет только расти, давая надежду все большему числу пациентов.

Список литературы

1. Клинические рекомендации «Агрессивные неходжкинские лимфомы». Министерство здравоохранения Российской Федерации, 2020.
2. Поддубная И.В. Онкогематология. Национальное руководство. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2022. – 928 с.
3. Neelapu S.S., Locke F.L., Bartlett N.L., et al. Axicabtagene Ciloleucel CAR T-Cell Therapy in Refractory Large B-Cell Lymphoma. The New England Journal of Medicine, 2017; 377:2531–2544.
4. Schuster S.J., Bishop M.R., Tam C.S., et al. Tisagenlecleucel in Adult Relapsed or Refractory Diffuse Large B-Cell Lymphoma. The New England Journal of Medicine, 2019; 380:45–56.
5. ESMO Clinical Practice Guidelines: Diffuse large B-cell lymphoma. Annals of Oncology, 2021.
6. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®). B-Cell Lymphomas. Version 5.2023.