Иммунотерапия при метастазах в мозге: заставить организм бороться с раком

Иммунотерапия при метастазах в головном мозге — это современное направление в онкологии, которое использует ресурсы собственной иммунной системы человека для распознавания и уничтожения раковых клеток. В отличие от химиотерапии, которая напрямую повреждает опухолевые клетки, иммунологические препараты «обучают» иммунитет атаковать злокачественные новообразования, где бы они ни находились, включая центральную нервную систему. Этот подход показал значительную эффективность при лечении вторичных очагов в мозге, возникших из-за распространения определенных видов рака, и подарил надежду многим пациентам.

Как работает иммунотерапия против метастазов в головном мозге

Механизм действия иммунотерапии (ИТ) основан на преодолении защитных барьеров, которые раковые клетки выстраивают для уклонения от иммунного надзора. Опухолевые клетки часто маскируются, чтобы иммунная система не воспринимала их как чужеродные и опасные. Они производят на своей поверхности особые белки (например, PD-L1), которые связываются с рецепторами (PD-1) на T-лимфоцитах — ключевых клетках иммунитета. Это взаимодействие работает как «стоп-сигнал», который деактивирует лимфоцит и не дает ему атаковать опухоль.

Препараты для иммунотерапии, в частности ингибиторы контрольных точек, блокируют этот «стоп-сигнал». Они не дают белкам на опухолевой клетке и T-лимфоците связаться друг с другом. В результате T-лимфоцит остается активным, распознает раковую клетку как угрозу и уничтожает ее. Особую важность этот механизм приобретает при метастазах в головной мозг. Долгое время считалось, что гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) — физиологическая преграда между кровеносной системой и ЦНС — делает мозг недоступным для иммунных клеток. Однако современные исследования показали, что активированные T-лимфоциты способны проникать через ГЭБ и атаковать метастазы непосредственно в ткани мозга. Таким образом, иммунотерапия оказывает системное действие, активируя иммунитет во всем организме для борьбы с очагами в мозге.

Для каких видов рака применяется иммунотерапия при метастазах в мозге

Эффективность иммунотерапии напрямую зависит от типа первичной опухоли и ее биологических характеристик. Наиболее убедительные результаты при лечении метастатического поражения головного мозга показаны для тех видов рака, которые считаются «иммуногенными», то есть способными вызывать иммунный ответ. Решение о назначении ИТ принимается на основе молекулярно-генетического анализа опухоли.

Вот основные виды рака, при метастазах которых в головной мозг активно используется иммунотерапия:

• Меланома. Это один из первых видов рака, при котором ингибиторы контрольных точек продемонстрировали высокую эффективность в отношении метастазов в центральной нервной системе.
• Немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ). У пациентов с НМРЛ, особенно при высоком уровне экспрессии белка PD-L1 в опухолевых клетках, иммунотерапия является важной частью лечебной стратегии.
• Почечно-клеточный рак. Этот тип опухоли также чувствителен к действию иммунологических препаратов, которые могут контролировать рост метастазов, в том числе и в головном мозге.
• Рак молочной железы. В частности, при тройном негативном подтипе иммунотерапия в комбинации с химиотерапией может применяться для лечения отдаленных метастазов.
• Рак головы и шеи. Для некоторых пациентов с этой локализацией опухоли иммунотерапия также может быть эффективным вариантом.

Важно понимать, что не каждый пациент с перечисленными диагнозами является кандидатом для иммунотерапии. Ключевую роль играет определение биомаркеров, таких как уровень экспрессии PD-L1, микросателлитная нестабильность (MSI) и мутационная нагрузка опухоли (TMB).

Основные препараты и их группы

Современная иммунотерапия использует несколько классов препаратов, которые различаются по механизму действия. При метастазах в головном мозге чаще всего применяются ингибиторы контрольных точек иммунного ответа. Они представляют собой моноклональные антитела, нацеленные на определенные белки.

Ниже представлена таблица с основными группами препаратов, используемых в клинической практике.

Часто для достижения максимального эффекта используется комбинация препаратов из разных групп, например, ингибитора PD-1 и ингибитора CTLA-4. Выбор конкретного препарата или их комбинации зависит от типа первичной опухоли, ее молекулярных характеристик, общего состояния пациента и предшествующего лечения.

Как проходит лечение: этапы и ожидания

Процесс лечения с помощью иммунотерапии — это длительный и тщательно контролируемый курс, который требует тесного взаимодействия пациента с лечащим врачом. Он включает в себя несколько ключевых этапов.

1. Диагностика и планирование. Перед началом лечения проводится полное обследование, включая магнитно-резонансную томографию (МРТ) головного мозга с контрастированием для оценки количества и размера метастазов. Обязательно выполняется молекулярно-генетическое тестирование образца опухоли для определения биомаркеров, предсказывающих ответ на ИТ.

2. Проведение инфузий. Иммунопрепараты вводятся внутривенно капельно в условиях дневного стационара. Процедура обычно занимает от 30 до 90 минут. Периодичность введения зависит от выбранного препарата и схемы лечения — как правило, это один раз в 2, 3, 4 или 6 недель. Лечение является курсовым и может продолжаться длительное время (до двух лет или до прогрессирования заболевания/непереносимой токсичности), пока сохраняется его эффективность.

3. Мониторинг эффективности и безопасности. Регулярно, обычно каждые 2-3 месяца, проводится контрольное обследование (МРТ головного мозга и/или компьютерная томография других областей) для оценки динамики метастазов. Также пациент сдает анализы крови для контроля функции внутренних органов. Важно понимать, что ответ на иммунотерапию может развиваться медленнее, чем на химиотерапию. Иногда на начальных этапах может наблюдаться «псевдопрогрессирование» — временное увеличение очагов из-за инфильтрации их иммунными клетками, которое в дальнейшем сменяется уменьшением опухоли.

Возможные побочные эффекты и управление ими

Поскольку иммунотерапия активирует всю иммунную систему, ее побочные эффекты принципиально отличаются от тех, что возникают при химиотерапии. Они называются иммуноопосредованными нежелательными явлениями (иОНЯ) и возникают из-за того, что сверхактивный иммунитет может начать атаковать не только раковые, но и здоровые клетки собственного организма.

Проявления иОНЯ могут затронуть любую систему органов. Чаще всего встречаются:

• Кожные реакции: сыпь, зуд, сухость кожи.
• Желудочно-кишечные расстройства: диарея, колит (воспаление кишечника).
• Эндокринные нарушения: дисфункция щитовидной железы (гипотиреоз или гипертиреоз), воспаление гипофиза, надпочечниковая недостаточность, сахарный диабет 1 типа.
• Гепатит: воспаление печени, проявляющееся повышением печеночных ферментов в крови.
• Пульмонит: воспаление легочной ткани, которое может вызывать кашель и одышку.

Большинство этих реакций при своевременном обнаружении успешно контролируются. Крайне важно, чтобы пациент немедленно сообщал врачу о любых новых или необычных симптомах, даже если они кажутся незначительными. Для купирования иОНЯ, как правило, назначаются препараты, подавляющие иммунную систему, например, глюкокортикостероиды.

Преимущества и ограничения метода

Иммунотерапия стала прорывом в лечении многих онкологических заболеваний, но, как и любой метод, она имеет свои сильные и слабые стороны. Понимание этих аспектов помогает сформировать реалистичные ожидания от лечения.

В следующей таблице кратко изложены основные плюсы и минусы иммунотерапии при метастазах в головном мозге.

Сочетание иммунотерапии с другими видами лечения

Для повышения эффективности лечения метастазов в головном мозге иммунотерапия часто используется в комбинации с другими методами, в первую очередь с лучевой терапией. Особенно перспективным считается сочетание ингибиторов контрольных точек со стереотаксической радиохирургией (например, на аппарате «Гамма-нож» или «Кибер-нож»).

Такой подход имеет несколько теоретических преимуществ. Во-первых, облучение опухолевого очага может вызывать гибель раковых клеток и высвобождение опухолевых антигенов. Это делает метастаз более «видимым» для иммунной системы и усиливает противоопухолевый ответ, запущенный иммунотерапией. Во-вторых, есть данные о так называемом абскопальном эффекте: локальное облучение одного метастаза на фоне иммунотерапии может приводить к уменьшению других, необлученных очагов в организме. Комбинированное лечение позволяет одновременно добиться локального контроля над метастазами в мозге и усилить системный иммунный ответ.

Список литературы

1. Клинические рекомендации «Меланома кожи и слизистых оболочек». Общероссийский союз общественных объединений «Ассоциация онкологов России», Общероссийская общественная организация «Российское общество клинической онкологии». — 2020.
2. Клинические рекомендации «Злокачественное новообразование бронхов и легкого». Общероссийский союз общественных объединений «Ассоциация онкологов России», Общероссийская общественная организация «Российское общество специалистов по онкологической пульмонологии». — 2021.
3. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2012 г. — М.: Издательская группа РОНЦ, 2014. — 226 с.
4. Практические рекомендации по лекарственному лечению рака почки. Общество онкоурологов. Российское общество клинической онкологии (RUSSCO). — 2022.
5. Larkin J, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R, et al. Five-Year Survival with Combined Nivolumab and Ipilimumab in Advanced Melanoma. N Engl J Med. 2019;381(16):1535-1546.
6. ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up: Melanoma. Annals of Oncology. 2019;30(12):1884-1901.
7. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®). Central Nervous System Cancers. Version 1.2023.