Патогенез хронической гранулематозной болезни: механизм сбоя в иммунитете

Патогенез хронической гранулематозной болезни представляет собой сложный каскад молекулярных нарушений в работе иммунной системы, связанный с дефектом кислородзависимого механизма уничтожения микробов. Хроническая гранулематозная болезнь (ХГБ) развивается из-за наследственных мутаций в генах, кодирующих компоненты NADPH-оксидазного комплекса фагоцитов, что приводит к неспособности иммунных клеток продуцировать бактерицидные активные формы кислорода. Это нарушение лежит в основе рецидивирующих бактериальных и грибковых инфекций, формирования гранулем и других характерных проявлений заболевания.

Молекулярные основы нарушения фагоцитоза

Ключевым звеном патогенеза хронической гранулематозной болезни является дефект NADPH-оксидазы — ферментного комплекса, необходимого для генерации активных форм кислорода во время фагоцитоза. При захвате патогена фагоциты здорового человека активируют "кислородный взрыв" — процесс быстрой продукции супероксид-аниона и других бактерицидных соединений. При ХГБ этот механизм нарушен из-за мутаций в генах, кодирующих компоненты оксидазного комплекса.

NADPH-оксидаза состоит из нескольких субъединиц, расположенных в мембране и цитоплазме фагоцитов. Генетические дефекты могут затрагивать различные компоненты системы:

• gp91-phox (кодируется геном CYBB на X-хромосоме) — наиболее частый вариант
• p22-phox (ген CYBA)
• p47-phox (ген NCF1)
• p67-phox (ген NCF2)
• p40-phox (ген NCF4)

Генетические варианты и их влияние на тяжесть заболевания

Различные генетические формы хронической гранулематозной болезни определяют не только тип наследования, но и степень сохранности оксидазной активности, что непосредственно влияет на клиническую картину. X-сцепленная форма, связанная с мутациями в гене CYBB, характеризуется полным отсутствием оксидазной активности и более тяжёлым течением. Аутосомно-рецессивные формы могут демонстрировать частично сохранную функцию фермента, что объясняет вариабельность клинических проявлений.

Остаточная активность NADPH-оксидазы наблюдается при некоторых мутациях в генах NCF1, NCF2 и NCF4. Пациенты с такой активностью могут иметь менее выраженные симптомы и позже манифестировать заболевание. Однако даже минимальное снижение оксидазной функции значительно повышает восприимчивость к каталаз-положительным микроорганизмам, которые способны нейтрализовать перекись водорода, продуцируемую другими иммунными механизмами.

Последствия оксидазного дефекта для иммунного ответа

Неспособность продуцировать бактерицидные активные формы кислорода приводит к каскаду нарушений в работе врождённого иммунитета. Фагоциты захватывают патогены, но не могут их эффективно уничтожить внутриклеточно. Это приводит к персистенции микроорганизмов внутри фагоцитов, их незавершённому фагоцитозу и хронической стимуляции иммунной системы.

Постоянная антигенная стимуляция вызывает хроническое воспаление и активацию дополнительных механизмов защиты, включая усиленное образование гранулем. Гранулемы при хронической гранулематозной болезни представляют собой попытку организма ограничить распространение инфекции, изолировав непереваренные патогены вместе с окружающими иммунными клетками.

Особенности взаимодействия с различными патогенами

Характерной чертой ХГБ является избирательная восприимчивость к определённым микроорганизмам. Нарушение оксидазной функции делает пациентов особенно уязвимыми к каталаз-положительным бактериям и грибам, которые способны нейтрализовать перекись водорода — единственный кислороднезависимый бактерицидный фактор фагоцитов.

К типичным возбудителям при хронической гранулематозной болезни относятся:

• Staphylococcus aureus
• Burkholderia cepacia
• Serratia marcescens
• Nocardia species
• Aspergillus species

Каталаз-отрицательные бактерии, такие как Streptococcus pneumoniae, обычно не вызывают проблем у пациентов с ХГБ, поскольку они не разрушают перекись водорода, продуцируемую другими клеточными механизмами.

Воспалительные проявления без явной инфекции

Помимо инфекционных осложнений, патогенез хронической гранулематозной болезни включает развитие воспалительных процессов без идентифицируемого возбудителя. Эти проявления связаны с нарушением регуляции воспалительного ответа и дисфункцией фагоцитов, которые выделяют провоспалительные цитокины в ответ на персистенцию непереваренных материалов.

Характерные неинфекционные проявления включают гранулематозное воспаление желудочно-кишечного тракта, обструкцию мочевыводящих путей, задержку роста и развития. Эти состояния отражают системный характер иммунной дисрегуляции при ХГБ и требуют комплексного подхода к терапии.

Список литературы

1. Румянцев А.Г., Масчан А.А. Патофизиология иммунной системы. Руководство для врачей. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2016. — 576 с.
2. Кондратенко И.В., Бологов А.А. Первичные иммунодефициты. — М.: Медпрактика-М, 2015. — 368 с.
3. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению хронической гранулематозной болезни. — М.: Союз педиатров России, 2018.
4. Segal B.H., Leto T.L., Gallin J.I. Genetic, biochemical, and clinical features of chronic granulomatous disease // Medicine. — 2000. — Vol. 79(3). — P. 170-200.
5. Roos D., de Boer M. Molecular diagnosis of chronic granulomatous disease // Clinical and Experimental Immunology. — 2014. — Vol. 175(2). — P. 139-149.
6. Holland S.M. Chronic granulomatous disease // Clinical Reviews in Allergy & Immunology. — 2010. — Vol. 38(1). — P. 3-10.
7. Маянский А.Н., Маянский Д.Н. Очерки о нейтрофиле и макрофаге. — Новосибирск: Наука, 2019. — 432 с.