Мутация в гене STK11: как она вызывает синдром Пейтца-Егерса

Мутация в гене STK11 является первопричиной развития редкого наследственного заболевания — синдрома Пейтца — Егерса (СПЯ). Это состояние характеризуется появлением специфических пигментных пятен на коже и слизистых оболочках, а также образованием множественных полипов в желудочно-кишечном тракте. Понимание того, как именно генетический дефект приводит к этим проявлениям, является ключом к осознанию рисков и принципов ведения пациентов с этим диагнозом. Этот процесс связан с нарушением работы важного белка, который в норме контролирует рост и деление клеток.

Что такое ген STK11 и почему он так важен

Ген STK11 — это ген-супрессор опухолей. Простыми словами, его можно представить как «стража» или «тормоз» для клеточного деления. В норме он несет в себе инструкцию для производства белка LKB1 (серин-треониновая киназа 11). Этот белок играет фундаментальную роль в жизни клетки, выполняя несколько критически важных функций:

• Контроль клеточного роста и деления. Белок LKB1 останавливает клеточный цикл, если клетке не нужно делиться, предотвращая избыточный и неконтролируемый рост тканей.
• Регуляция клеточного метаболизма. Он помогает клетке правильно использовать энергию, адаптируясь к наличию или недостатку питательных веществ.
• Поддержание клеточной полярности. Этот процесс обеспечивает правильную ориентацию и структуру клеток в ткани, что необходимо для нормального функционирования органов. Например, клетки эпителия кишечника имеют четкое разделение на «верх» и «низ», и белок LKB1 помогает поддерживать этот порядок.

Таким образом, здоровая работа гена STK11 и производимого им белка LKB1 — это залог поддержания порядка и стабильности в тканях организма, прежде всего в эпителии желудочно-кишечного тракта, который постоянно обновляется.

Механизм действия мутации в гене STK11

Мутация в гене STK11 представляет собой «поломку» в его генетическом коде. В результате этой поломки клетка либо производит дефектный, нефункциональный белок LKB1, либо не производит его вовсе. В обоих случаях клетка лишается своего важного внутреннего «тормоза». Когда белок LKB1 не работает, механизмы, сдерживающие клеточный рост, ослабевают.

Клетки эпителия желудочно-кишечного тракта начинают делиться более активно и хаотично, чем должны. Это приводит к формированию гамартомных полипов — доброкачественных разрастаний, состоящих из нормальных для данной ткани клеток, но имеющих нарушенную, дезорганизованную структуру. Важно понимать, что гамартома — это еще не рак, а скорее аномальное разрастание ткани. Однако сам факт потери контроля над клеточным делением создает почву для дальнейших, более опасных генетических изменений.

Как мутация STK11 приводит к появлению характерных симптомов синдрома Пейтца — Егерса

Нарушение функции белка LKB1, вызванное мутацией в гене STK11, проявляется несколькими характерными признаками. Каждый из них является прямым следствием потери контроля над клеточными процессами в разных тканях.

Для лучшего понимания связи между генетическим дефектом и клиническими проявлениями можно рассмотреть их в следующей таблице:

Тип наследования синдрома Пейтца — Егерса: что нужно знать семье

Синдром Пейтца — Егерса наследуется по аутосомно-доминантному типу. Давайте разберем, что это значит на практике:

• Аутосомный: Мутация расположена не на половых хромосомах (X или Y), а на одной из других 22 пар хромосом (аутосом). Это означает, что заболевание с одинаковой вероятностью встречается как у мужчин, так и у женщин.
• Доминантный: Для развития синдрома достаточно унаследовать всего одну копию мутантного гена STK11 от одного из родителей. Вторая копия гена, полученная от здорового родителя, не может компенсировать дефект.

Для семьи это означает, что если у одного из родителей есть синдром Пейтца — Егерса, то вероятность передачи мутации каждому ребенку составляет 50 % при каждой беременности, независимо от пола ребенка. Примерно в половине случаев заболевание является унаследованным. В остальных случаях мутация в гене STK11 может возникнуть спонтанно (de novo) у ребенка, родители которого здоровы. В такой ситуации этот человек сможет передать заболевание своим будущим детям с той же 50-процентной вероятностью.

Связь между мутацией STK11 и онкологическими рисками

Основная опасность синдрома Пейтца — Егерса заключается не столько в полипах, сколько в значительном пожизненном риске развития злокачественных новообразований. Механизм этого риска напрямую связан с функцией гена STK11 как опухолевого супрессора.

В норме у человека есть две рабочие копии гена STK11 в каждой клетке. У пациента с СПЯ одна копия уже неисправна с рождения во всех клетках организма. Это первый «удар» по системе защиты. Если в течение жизни в какой-либо клетке (например, в клетке полипа) произойдет случайная мутация во второй, ранее здоровой копии гена, эта клетка полностью лишится белка LKB1. Она теряет последние «тормоза» и получает значительное преимущество в росте и делении, что запускает процесс злокачественной трансформации. Именно поэтому пациентам с СПЯ необходимы регулярные обследования для раннего выявления и удаления полипов, а также скрининг для своевременного обнаружения рака других локализаций.

Список литературы

1. Клинические рекомендации «Синдром Пейтца-Егерса у взрослых». Разработчик: Российская гастроэнтерологическая ассоциация, Ассоциация колопроктологов России. — 2021.
2. Гинтер Е.К. Медицинская генетика: Учебник. — М.: Медицина, 2003. — 448 с.
3. Vogelstein B., Kinzler K.W. The Genetic Basis of Human Cancer. — 2nd ed. — New York: McGraw-Hill, 2002. — 864 p.
4. Beggs A.D., Latchford A.R., Vasen H.F. и др. Peutz-Jeghers syndrome: a systematic review and recommendations for management // Gut. — 2010. — Vol. 59(7). — P. 975—986.
5. Giardiello F.M., Trimbath J.D. Peutz-Jeghers syndrome and management recommendations // Clinical Gastroenterology and Hepatology. — 2006. — Vol. 4(4). — P. 408—415.