Причины наследственного сфероцитоза: роль генетики и механизм передачи

Автор:

Гематолог, Пульмонолог

21.09.2025

Время чтения:

Причины наследственного сфероцитоза (НС) кроются исключительно в генетических мутациях, которые передаются от родителей к детям. Это заболевание, также известное как болезнь Минковского-Шоффара, не связано с образом жизни, питанием или какими-либо внешними факторами. В его основе лежит врожденный дефект в строении эритроцитов — красных кровяных телец, отвечающих за перенос кислорода. Понимание генетической природы НС и механизмов его передачи помогает семьям оценить риски и подготовиться к рождению ребенка с таким диагнозом, снимая необоснованное чувство вины и тревоги.

Что лежит в основе наследственного сфероцитоза: дефект клеточной мембраны

В основе заболевания лежит нарушение структуры белков, формирующих мембрану (оболочку) эритроцита. У здорового человека эритроцит имеет форму двояковогнутого диска. Такая форма обеспечивает ему максимальную пластичность и позволяет легко проходить через самые узкие капилляры. Мембрана эритроцита поддерживается сложной белковой сетью, которую можно сравнить с каркасом здания. Эта сеть, или цитоскелет, придает клетке прочность и одновременно эластичность.

При наследственном сфероцитозе из-за генетической поломки нарушается синтез одного или нескольких ключевых белков этого каркаса. Самыми частыми «виновниками» являются белки анкирин, спектрин (альфа- и бета-цепи), белок полосы 3 и паллидин. Когда этих белков недостаточно или они имеют неправильную структуру, связи внутри каркаса ослабевают. Мембрана становится нестабильной и постепенно теряет свои фрагменты. В результате эритроцит теряет свою площадь поверхности, не теряя при этом объема, и из диска превращается в шар — сфероцит. Такая клетка становится жесткой, плохо деформируется и с трудом проходит через узкие «фильтры» селезенки, где преждевременно разрушается. Этот процесс называется гемолизом и приводит к развитию анемии, желтухи и увеличению селезенки.

Ключевые гены, связанные с НС, и их функции

За производство каждого белка мембраны эритроцитов отвечает конкретный ген. Мутация в одном из этих генов приводит к развитию наследственного сфероцитоза. Важно понимать, что тип мутации и пораженный ген часто влияют на тяжесть течения заболевания.

Ниже представлена таблица, в которой перечислены основные гены, мутации в которых вызывают НС, и соответствующие им белки.

Ген	Кодируемый белок	Роль белка в мембране эритроцита	Частота встречаемости мутации
ANK1	Анкирин-1	Ключевой «якорный» белок — связывает цитоскелет (спектрин) с мембраной через белок полосы 3.	Около 40–50% случаев
SPTB	Бета-спектрин	Один из двух основных компонентов спектриновой сети, формирующей «каркас» клетки.	Около 20% случаев
SLC4A1	Белок полосы 3	Трансмембранный белок, участвует в ионном обмене и служит точкой крепления анкирина.	Около 15–20% случаев
SPTA1	Альфа-спектрин	Второй основной компонент спектриновой сети. Мутации в этом гене чаще связаны с рецессивным типом наследования.	Около 5% случаев
EPB42	Белок 4.2 (Паллидин)	Стабилизирует связь между анкирином и белком полосы 3.	Редко, менее 5% случаев

Основные типы наследования сфероцитоза

Механизм передачи дефектного гена от родителей к ребенку определяет тип наследования заболевания. Существует два основных типа наследования для НС. Их понимание критически важно для генетического консультирования семьи.

Аутосомно-доминантный тип. Это наиболее распространенный вариант, встречающийся примерно в 75% случаев. При этом типе наследования для развития заболевания достаточно получить всего одну копию мутантного гена от одного из родителей. Если один из родителей болен НС, риск передачи заболевания каждому ребенку составляет 50%, независимо от пола ребенка. Как правило, в семье прослеживается четкая история заболевания из поколения в поколение. Течение болезни при этом типе чаще всего легкое или среднетяжелое.
Аутосомно-рецессивный тип. Этот тип встречается реже, примерно в 20–25% случаев. Для того чтобы заболевание проявилось, ребенок должен унаследовать две копии дефектного гена — по одной от каждого родителя. Сами родители при этом являются здоровыми носителями мутации, и у них нет никаких симптомов заболевания. Риск рождения больного ребенка в такой паре составляет 25% для каждой беременности. Аутосомно-рецессивный НС часто протекает в более тяжелой форме.

Почему НС может появиться, если в семье никто не болел

Один из самых частых и тревожных вопросов, который задают родители, — «Как это могло случиться, если у нас в роду ни у кого не было сфероцитоза?». Существует два основных объяснения этому явлению.

Первое — это спонтанная, или de novo, мутация. Это означает, что генетическая ошибка произошла впервые у самого ребенка на очень раннем этапе его развития. Ни у отца, ни у матери этой мутации нет. Это случайное событие, которое невозможно предсказать или предотвратить. В дальнейшем такой человек сможет передать этот мутантный ген своим детям уже по аутосомно-доминантному типу с вероятностью 50%.

Второе объяснение — это наличие скрытого носительства при аутосомно-рецессивном типе наследования. Оба родителя могут быть абсолютно здоровы, но при этом являться носителями одной копии дефектного гена. Болезнь у них не проявляется, так как вторая, здоровая, копия гена полностью компенсирует работу дефектной. Однако если ребенок по случайности унаследует по одной мутантной копии от каждого из родителей, у него разовьется наследственный сфероцитоз. В таких семьях заболевание может «пропускать» поколения и появляться неожиданно.

Разная тяжесть заболевания в одной семье: что такое пенетрантность и экспрессивность

Даже в пределах одной семьи, где все больные имеют одну и ту же мутацию, тяжесть симптомов может сильно варьироваться. У одного члена семьи может быть легкая форма, не требующая лечения, а у другого — тяжелая анемия с частыми гемолитическими кризами. Это явление объясняется двумя генетическими понятиями: неполной пенетрантностью и вариабельной экспрессивностью.

Неполная пенетрантность — это ситуация, когда человек, имеющий мутантный ген, не проявляет никаких признаков заболевания. Он является носителем, но клинически здоров. Это может создавать иллюзию, что заболевание «пропустило» поколение, хотя генетически оно было передано.
Вариабельная экспрессивность — это степень выраженности признаков заболевания у людей с одинаковым генотипом. У одного человека мутация проявится минимально (например, только в анализах крови), а у другого вызовет яркую клиническую картину. Причины такой вариабельности сложны и могут зависеть от влияния других генов или случайных факторов.

Эти концепции объясняют, почему нельзя судить о тяжести заболевания у ребенка, основываясь только на течении болезни у его родителей или других родственников.

Как генетика определяет риск передачи заболевания потомству

Подводя итог, генетический механизм наследственного сфероцитоза определяет вероятность его передачи детям. Генетическое консультирование помогает семьям понять эти риски и принять взвешенное решение при планировании семьи. Оценка риска всегда индивидуальна и зависит от конкретной ситуации.

Вот основные сценарии и соответствующие риски:

Если один родитель болен (доминантный НС), а второй здоров: риск рождения больного ребенка составляет 50% для каждой беременности.
Если оба родителя являются здоровыми носителями (рецессивный НС): риск рождения больного ребенка — 25%, риск рождения здорового носителя — 50%, риск рождения полностью здорового ребенка — 25%.
Если заболевание возникло у ребенка впервые (мутация de novo): риск для последующих детей в этой паре крайне низок (не выше общепопуляционного), но у самого больного ребенка риск передать заболевание своим детям составит 50%.

Точное определение типа мутации и наследования с помощью молекулярно-генетического анализа позволяет дать наиболее точный прогноз для семьи и является важным шагом в ведении пациентов с наследственным сфероцитозом.

Список литературы

Клинические рекомендации «Наследственный сфероцитоз». Разработчик: Национальное гематологическое общество, Национальное общество детских гематологов, онкологов. — Министерство Здравоохранения Российской Федерации, 2021.
Румянцев А.Г., Масчан А.А., ред. Гематология/онкология детского возраста: Практическое руководство. — М.: МЕДпресс-информ, 2015. — 848 с.
Шабалов Н.П. Детские болезни: Учебник для вузов. В 2 томах. 9-е изд., перераб. и доп. — СПб.: Питер, 2017. — 928 с.
Hoffman R, Benz EJ, Silberstein LE, et al., eds. Hematology: Basic Principles and Practice. 7th ed. Elsevier; 2018.
Perrotta S, Gallagher PG, Mohandas N. Hereditary spherocytosis. Lancet. 2008 Oct 18;372(9647):1411–26.
Bolton-Maggs PH, Langer JC, Iolascon A, Tittensor P, King MJ; General Haematology Task Force of the British Committee for Standards in Haematology. Guidelines for the diagnosis and management of hereditary spherocytosis — 2011 update. Br J Haematol. 2012 Jan;156(1):37–49.