Наследственный сфероцитоз: полное руководство по диагностике и лечению

Наследственный сфероцитоз (НС) — это врожденное заболевание крови, характеризующееся дефектами белков, формирующих мембрану эритроцитов. Эти структурные нарушения приводят к тому, что красные кровяные тельца теряют свою нормальную двояковогнутую форму и приобретают сферическую, становясь сфероцитами. Такие измененные эритроциты менее эластичны и более хрупки, что способствует их преждевременному разрушению (гемолизу) преимущественно в селезенке, вызывая хроническую гемолитическую анемию.

Развитие наследственного сфероцитоза обусловлено генетическими мутациями в генах, кодирующих основные белки мембраны эритроцитов, такие как спектрин, анкирин, полоса 3 и белок 4.2. Наиболее частый тип наследования — аутосомно-доминантный, но встречаются и более редкие аутосомно-рецессивные формы. Без адекватной терапии хронический гемолиз при НС может привести к серьезным осложнениям, включая увеличение селезенки (спленомегалию), образование камней в желчном пузыре (холелитиаз), перегрузку организма железом и развитие апластических кризов, часто провоцируемых парвовирусом B19.

Комплексная диагностика наследственного сфероцитоза включает детальный анализ клинических симптомов, расширенные лабораторные исследования крови, такие как определение осмотической стойкости эритроцитов и анализ белкового состава мембран, а также подтверждающее молекулярно-генетическое исследование. Стратегии лечения наследственного сфероцитоза подбираются индивидуально в зависимости от тяжести заболевания и могут включать поддерживающую терапию с приемом фолиевой кислоты, регулярный контроль и, в некоторых случаях, хирургическое удаление селезенки (спленэктомию) для снижения интенсивности гемолиза.

Что такое наследственный сфероцитоз (НС): Обзор заболевания

Наследственный сфероцитоз, или НС, представляет собой наиболее распространенную врожденную гемолитическую анемию, вызванную дефектами белков мембраны эритроцитов. Эти дефекты нарушают структурную целостность и эластичность красных кровяных телец, что приводит к изменению их нормальной двояковогнутой формы на сферическую. Сфероциты, в отличие от здоровых эритроцитов, менее устойчивы к осмотическому стрессу и не способны эффективно проходить через узкие синусы селезенки, где они преждевременно разрушаются. Этот процесс известен как экстраваскулярный гемолиз и является ключевым механизмом развития хронической анемии при НС.

Основные характеристики и патофизиологические аспекты НС

Наследственный сфероцитоз характеризуется широким спектром клинических проявлений, от бессимптомных форм до тяжелых, требующих постоянного медицинского вмешательства. В основе заболевания лежат мутации в генах, кодирующих критически важные белки цитоскелета эритроцитарной мембраны. Эти белки отвечают за поддержание формы и эластичности эритроцитов, позволяя им изгибаться и деформироваться при прохождении через капилляры и селезенку. Наиболее часто при наследственном сфероцитозе страдают следующие белки:

• Анкирин-1 (ANK1): Играет ключевую роль в прикреплении цитоскелета к липидному бислою мембраны. Его дефекты составляют около 50% всех случаев НС.
• Спектрин (SPTA1 и SPTB): Альфа- и бета-спектрины образуют основу цитоскелета, обеспечивая прочность и эластичность мембраны. Мутации в генах спектрина встречаются примерно в 25-30% случаев.
• Белок полосы 3 (SLC4A1): Трансмембранный белок, участвующий в обмене анионов и являющийся точкой крепления для анкирина. Дефекты этого белка наблюдаются в 15-20% случаев.
• Белок 4.2 (EPB42): Участвует в связывании полосы 3 с анкирином. Мутации в гене EPB42 относительно редки (около 5%).

Дефицит или дисфункция любого из этих белков ослабляет мембрану эритроцитов. Это приводит к потере фрагментов мембраны в кровотоке, уменьшению площади поверхности клетки при сохранении ее объема и, как следствие, к формированию сфероцитов. Эти сферические клетки менее устойчивы к гипотоническим растворам (повышенная осмотическая хрупкость) и более подвержены захвату и разрушению макрофагами в селезенке.

Сравнение нормальных эритроцитов и сфероцитов

Понимание структурных и функциональных отличий между нормальными эритроцитами и сфероцитами помогает лучше осознать суть наследственного сфероцитоза.

Клиническое течение и вариабельность наследственного сфероцитоза

Наследственный сфероцитоз является генетически гетерогенным заболеванием, что означает, что различные генетические мутации могут приводить к схожим клиническим проявлениям. Тяжесть заболевания значительно варьирует даже внутри одной семьи. У некоторых пациентов заболевание протекает практически бессимптомно, обнаруживаясь случайно при обследовании. У других же наблюдается тяжелая анемия с выраженными симптомами, такими как:

• Хроническая анемия: Постоянное снижение уровня гемоглобина из-за разрушения эритроцитов.
• Желтуха: Возникает из-за повышенного уровня непрямого билирубина, образующегося при распаде гемоглобина.
• Спленомегалия: Увеличение селезенки, которая активно участвует в разрушении дефектных эритроцитов.
• Образование камней в желчном пузыре (холелитиаз): Частое осложнение, связанное с высоким содержанием билирубина в желчи.

Большинство случаев наследственного сфероцитоза наследуются по аутосомно-доминантному типу, что означает, что достаточно одной копии мутировавшего гена от одного из родителей для развития заболевания. Однако встречаются и более редкие аутосомно-рецессивные формы, при которых для проявления болезни требуется наличие двух копий мутировавшего гена, по одной от каждого родителя. Это объясняет разнообразие клинических форм и необходимость тщательного генетического обследования для точной диагностики и определения прогноза.

Генетические основы и причины развития наследственного сфероцитоза

Наследственный сфероцитоз (НС) — это заболевание, в основе которого лежат генетические мутации, затрагивающие гены, кодирующие структурные белки мембраны эритроцитов. Эти генетические дефекты приводят к нарушению целостности и эластичности красных кровяных телец, что является основной причиной их преждевременного разрушения. Понимание генетической природы НС имеет решающее значение для точной диагностики, прогнозирования течения заболевания и определения тактики ведения пациентов.

Гены и белки, участвующие в развитии НС

Наследственный сфероцитоз обусловлен мутациями в нескольких ключевых генах, каждый из которых кодирует определённый белок эритроцитарной мембраны или цитоскелета. Эти белки формируют сложную сеть, обеспечивающую форму, прочность и эластичность эритроцитов, что позволяет им выдерживать механические нагрузки и свободно проходить через узкие капилляры и синусы селезёнки. Дефекты, приводящие к наследственному сфероцитозу, наиболее часто затрагивают следующие гены и соответствующие им белки:

• Ген ANK1 (Анкирин-1): Мутации в этом гене являются наиболее распространённой причиной НС, составляя около 50-65% всех случаев. Анкирин-1 играет центральную роль в закреплении цитоскелета эритроцита к липидному бислою мембраны, связывая спектрин-актиновый комплекс с трансмембранным белком полосы 3. Дефицит или дисфункция анкирина приводит к ослаблению мембраны и потере её фрагментов.
• Гены SPTA1 и SPTB (Альфа- и Бета-спектрины): Мутации в генах, кодирующих альфа- и бета-спектрины, ответственны за 25-30% случаев наследственного сфероцитоза. Спектрин является основным компонентом эритроцитарного цитоскелета, формируя гексагональную сеть, которая придаёт мембране прочность и способность к деформации. Нарушения в структуре или количестве спектрина значительно снижают механическую стабильность эритроцитов.
• Ген SLC4A1 (Белок полосы 3): Дефекты гена SLC4A1, кодирующего белок полосы 3 (или анионообменник 1), встречаются в 15-20% случаев. Этот трансмембранный белок не только участвует в обмене анионов (хлоридов и бикарбонатов), но и служит важной точкой крепления для анкирина и других белков цитоскелета. Его дисфункция нарушает связь мембраны с цитоскелетом.
• Ген EPB42 (Белок 4.2): Мутации в гене EPB42 относительно редки (около 5% случаев). Белок 4.2 стабилизирует связь между белком полосы 3 и анкирином. Его дефицит также приводит к ослаблению мембранной структуры.

Помимо этих основных белков, описаны более редкие мутации в генах, кодирующих другие мембранные компоненты, такие как белок 4.1R (EPB41) и актин.

Механизмы формирования сфероцитов при генетических дефектах

Дефицит или дисфункция мембранных белков приводит к нарушению стабильности эритроцитарной мембраны. Это ослабление мембраны делает её более подверженной потере липидных фрагментов, особенно в условиях микроциркуляции и при прохождении через селезёнку. Потеря фрагментов мембраны происходит без потери внутриклеточного содержимого, что приводит к уменьшению площади поверхности эритроцита при сохранении его объёма. В результате двояковогнутая форма эритроцита постепенно трансформируется в сферическую, а клетка становится сфероцитом. Ключевые последствия дефектов мембранных белков включают:

• Снижение эластичности и деформируемости эритроцитов.
• Повышенная осмотическая хрупкость, то есть меньшая устойчивость к гипотоническим растворам.
• Нарушение проницаемости мембраны, что может влиять на ионный баланс клетки.
• Преждевременное разрушение эритроцитов преимущественно в селезёнке из-за их неспособности проходить через узкие синусы органа.

Типы наследования наследственного сфероцитоза

Наследственный сфероцитоз является генетически гетерогенным заболеванием, что означает, что он может передаваться различными способами. Понимание типа наследования важно для медико-генетического консультирования и оценки риска для будущих поколений. Основные типы наследования НС: В редких случаях возможно так называемое дигенное наследование, когда для проявления НС требуется наличие мутаций в двух разных генах. Такое разнообразие генетических механизмов объясняет широкий спектр клинических проявлений наследственного сфероцитоза.

Генетическое тестирование и его значение

Молекулярно-генетическое тестирование становится всё более важным инструментом в диагностике наследственного сфероцитоза, особенно в атипичных случаях или при планировании семьи. Оно позволяет точно идентифицировать мутантный ген и специфическую мутацию, что имеет несколько ключевых преимуществ:

• Подтверждение диагноза: Генетический анализ может окончательно подтвердить диагноз НС, когда другие методы диагностики дают неоднозначные результаты.
• Прогнозирование течения: Некоторые мутации коррелируют с определённой степенью тяжести заболевания, что может помочь в прогнозировании его течения.
• Семейный скрининг: Идентификация мутации у пробанда (первого пациента в семье) позволяет проводить целенаправленный скрининг у членов семьи для выявления бессимптомных носителей или лиц с лёгкими формами заболевания.
• Медико-генетическое консультирование: Знание типа наследования и конкретной мутации позволяет точно оценить риски для будущих детей и принять обоснованные решения относительно планирования семьи.

Для генетического тестирования используются такие методы, как секвенирование нового поколения (NGS) или секвенирование по Сэнгеру, которые позволяют обнаружить точечные мутации, малые делеции или инсерции в генах, связанных с НС.

Патогенез наследственного сфероцитоза: Механизмы разрушения эритроцитов

Патогенез наследственного сфероцитоза (НС) тесно связан с генетическими дефектами белков эритроцитарной мембраны, которые приводят к нарушению целостности и эластичности красных кровяных телец. Эти структурные аномалии запускают каскад событий, кульминацией которого является преждевременное разрушение эритроцитов, преимущественно в селезенке, что приводит к развитию хронической гемолитической анемии. Понимание этих механизмов позволяет эффективно управлять заболеванием и минимизировать его последствия.

Нарушение структуры мембраны и образование сфероцитов

Дефекты в генах, кодирующих белки эритроцитарной мембраны, такие как спектрин, анкирин, белок полосы 3 и белок 4.2, являются первопричиной патологических изменений при наследственном сфероцитозе. Эти белки формируют сложный цитоскелет, который придает эритроцитам их характерную двояковогнутую форму, прочность и уникальную способность к деформации, необходимую для прохождения через узкие капилляры.

При дефиците или дисфункции одного или нескольких из этих ключевых белков мембрана эритроцитов становится нестабильной. Эта нестабильность проявляется в нескольких аспектах:

• Потеря фрагментов мембраны: Ослабленная мембрана начинает терять небольшие участки (микровезикулы) в процессе циркуляции, особенно при прохождении через капилляры. Этот процесс называется «фрагментацией» или «отщеплением» мембраны.
• Уменьшение площади поверхности эритроцита: Потеря липидных фрагментов мембраны приводит к уменьшению общей площади поверхности клетки. При этом объем эритроцита остается практически неизменным.
• Изменение формы: Дисбаланс между объемом и уменьшенной площадью поверхности заставляет эритроцит трансформироваться из двояковогнутого диска в сферическую форму. Так образуются сфероциты, которые уже не могут эффективно деформироваться.
• Повышенная осмотическая хрупкость: Уменьшение площади поверхности при сохранении объема делает сфероциты менее устойчивыми к воздействию гипотонических растворов. Они быстрее набухают и разрушаются (гемолизируются) по сравнению с нормальными эритроцитами.

Роль селезенки в патогенезе наследственного сфероцитоза: Механизмы экстраваскулярного гемолиза

Селезенка играет центральную роль в патогенезе наследственного сфероцитоза, являясь основным местом разрушения дефектных эритроцитов. Этот процесс называется экстраваскулярным гемолизом. Нормальные эритроциты легко проходят через узкие синусы красной пульпы селезенки благодаря своей высокой эластичности. Однако сфероциты не обладают такой способностью.

Механизмы разрушения сфероцитов в селезенке включают:

• Задержка в красной пульпе: Жесткие, неэластичные сфероциты задерживаются в узких синусах и тяжах Бильрота красной пульпы селезенки. Они не могут протиснуться через фильтры, через которые свободно проходят нормальные эритроциты.
• Спленогенное кондиционирование: Во время задержки в селезенке сфероциты подвергаются неблагоприятным условиям: низкому pH, гипоксии и дефициту глюкозы. Это приводит к усилению метаболического стресса, что вызывает дальнейшую потерю мембраны и обезвоживание клетки. Процесс, при котором эритроциты повреждаются в селезенке, называется «спленогенным кондиционированием».
• Фагоцитоз макрофагами: Поврежденные, жесткие и обезвоженные сфероциты распознаются макрофагами селезенки как аномальные и подвергаются фагоцитозу (поглощению и разрушению). Это приводит к значительному сокращению продолжительности жизни эритроцитов – с нормальных 120 дней до 10-30 дней при НС.

В результате этих процессов происходит постоянное и чрезмерное разрушение эритроцитов, что является главной причиной развития хронической гемолитической анемии и сопутствующих осложнений. Селезенка при этом увеличивается в размерах (спленомегалия), поскольку вынуждена работать в усиленном режиме для удаления дефектных клеток.

Последствия хронического гемолиза при НС

Длительный и постоянный гемолиз при наследственном сфероцитозе приводит к ряду клинических последствий и осложнений, затрагивающих различные системы организма.

Ключевые последствия хронического гемолиза включают:

• Анемия: Постоянное разрушение эритроцитов приводит к снижению уровня гемоглобина в крови, что проявляется бледностью кожных покровов, утомляемостью, одышкой, слабостью и снижением толерантности к физическим нагрузкам.
• Желтуха: При распаде гемоглобина образуется непрямой билирубин, который печень не всегда успевает эффективно перерабатывать и выводить. Его накопление в крови приводит к желтушности кожи и слизистых оболочек.
• Спленомегалия: Селезенка, активно участвуя в утилизации дефектных эритроцитов, гипертрофируется и увеличивается в размерах. Это может проявляться чувством тяжести или дискомфорта в левом подреберье.
• Холелитиаз (желчнокаменная болезнь): Повышенный уровень билирубина в желчи увеличивает риск образования билирубиновых камней в желчном пузыре. Это одно из наиболее частых осложнений НС, часто требующее хирургического вмешательства.
• Апластические кризы: Вспышки вирусных инфекций, особенно парвовируса B19, могут временно подавлять эритропоэз (выработку эритроцитов в костном мозге). У пациентов с НС, уже имеющих укороченный срок жизни эритроцитов, это приводит к резкому и опасному снижению уровня гемоглобина, требующему экстренного лечения.
• Гемолитические кризы: Возникают в ответ на инфекции или стрессовые ситуации, приводя к усилению гемолиза и резкому ухудшению состояния.
• Перегрузка железом: Хотя и реже, чем при других гемолитических анемиях, при НС может развиться перегрузка железом, особенно у пациентов, которым проводились частые гемотрансфузии. Избыток железа может накапливаться в органах, таких как печень и сердце, вызывая их повреждение.

Эти осложнения подчеркивают важность своевременной диагностики и адекватного управления наследственным сфероцитозом для поддержания качества жизни пациентов.

Клинические проявления и симптомы наследственного сфероцитоза

Клиническая картина наследственного сфероцитоза (НС) отличается значительной вариабельностью: от практически бессимптомного носительства до тяжелых форм, требующих постоянного медицинского наблюдения и вмешательства. Тяжесть заболевания во многом определяется конкретным типом генетической мутации и степенью нарушения структуры эритроцитарной мембраны. Симптомы могут проявляться с рождения или развиваться постепенно в течение жизни, часто усугубляясь под воздействием провоцирующих факторов.

Хронические проявления наследственного сфероцитоза

При наследственном сфероцитозе большинство пациентов сталкиваются с рядом хронических симптомов, обусловленных постоянным разрушением эритроцитов и связанными с этим компенсаторными механизмами организма.

• Хроническая анемия: Это основной и наиболее частый симптом НС, вызванный постоянным ускоренным разрушением эритроцитов. Клинически она проявляется:
  • Бледностью кожных покровов и видимых слизистых оболочек.
  • Повышенной утомляемостью, общей слабостью и снижением работоспособности.
  • Одышкой, особенно при физической нагрузке.
  • Учащенным сердцебиением (тахикардией).
  • Головными болями и головокружениями.
  В ответ на хроническую анемию костный мозг усиливает выработку эритроцитов, что часто приводит к ретикулоцитозу (повышенному содержанию молодых эритроцитов в крови).
• Желтуха: Желтушность кожи и склер глаз является следствием повышенного уровня непрямого билирубина в крови, образующегося при интенсивном распаде гемоглобина. Желтуха при наследственном сфероцитозе может быть постоянной, но чаще носит перемежающийся характер, усиливаясь во время гемолитических кризов или вирусных инфекций. В тяжелых случаях может наблюдаться темная моча.
• Спленомегалия (увеличение селезенки): Селезенка, являясь основным местом разрушения дефектных сфероцитов, значительно увеличивается в размерах. Это происходит из-за гиперплазии (разрастания) ее тканей в ответ на усиленную функциональную нагрузку. Спленомегалия может проявляться чувством тяжести, дискомфорта или болями в левом подреберье. В некоторых случаях селезенка может достигать очень больших размеров, что заметно при пальпации живота.
• Холелитиаз (желчнокаменная болезнь): Повышенный уровень билирубина в желчи увеличивает риск образования билирубиновых камней в желчном пузыре. Это одно из наиболее частых осложнений наследственного сфероцитоза, которое может развиться уже в детском или подростковом возрасте. Симптомы холелитиаза включают приступы желчной колики (острые боли в правом подреберье, часто после приема жирной пищи), тошноту, рвоту, диспепсические расстройства. При закупорке желчных протоков возможно развитие механической желтухи, холецистита или холангита.

Острые состояния и кризы при наследственном сфероцитозе

Помимо хронических симптомов, пациенты с НС подвержены риску развития острых, потенциально опасных для жизни состояний, известных как кризы.

Возрастные особенности клинических проявлений наследственного сфероцитоза

Симптомы наследственного сфероцитоза могут различаться в зависимости от возраста пациента.

• У новорожденных и младенцев: Заболевание часто проявляется в неонатальном периоде.
  • Тяжелая неонатальная желтуха: Может быть настолько выраженной и длительной, что требует интенсивной фототерапии или даже заменного переливания крови для предотвращения развития ядерной желтухи (опасного состояния, при котором билирубин проникает в мозг, вызывая необратимые повреждения нервной системы).
  • Выраженная анемия: Может быть обнаружена сразу после рождения или в первые месяцы жизни.
  • Гепатоспленомегалия: Увеличение печени и селезенки может быть заметно при пальпации.
• У детей и подростков: Заболевание обычно проявляется более классической триадой симптомов.
  • Хроническая анемия с периодическими обострениями.
  • Желтуха, усиливающаяся при инфекциях.
  • Спленомегалия, которая может вызывать дискомфорт.
  • Высокий риск развития желчнокаменной болезни, часто требующей хирургического вмешательства в более позднем детском возрасте или подростковом периоде.
  • В тяжелых случаях может наблюдаться отставание в физическом развитии и задержка полового созревания.
• У взрослых: Заболевание может протекать в более мягкой, компенсированной форме и быть обнаружено случайно при плановых обследованиях.
  • Симптомы хронической усталости, снижения выносливости и работоспособности, связанные с анемией.
  • Желчнокаменная болезнь часто становится первым и основным проявлением наследственного сфероцитоза, приводящим к диагностике.
  • Могут возникать периодические обострения желтухи.

Редкие и долгосрочные осложнения наследственного сфероцитоза

При длительном течении наследственного сфероцитоза и без адекватного лечения могут развиваться и другие, менее распространенные, но значимые осложнения.

• Гемосидероз (перегрузка железом): Это осложнение чаще всего наблюдается у пациентов, которым многократно проводились переливания крови. Избыток железа накапливается в различных органах (печень, сердце, эндокринные железы), что может приводить к их дисфункции и повреждению.
• Язвы на ногах: Встречаются относительно редко, преимущественно при очень тяжелом хроническом гемолизе и выраженной анемии. Язвы образуются в области лодыжек и могут быть трудноизлечимыми.
• Легочная гипертензия: Крайне редкое, но серьезное осложнение, которое может развиться у пациентов с длительным и тяжелым гемолизом.
• Остеопения и остеопороз: Хронические заболевания крови могут влиять на костный метаболизм, увеличивая риск снижения минеральной плотности костей.

Современные методы диагностики наследственного сфероцитоза (НС)

Диагностика наследственного сфероцитоза (НС) представляет собой комплексный процесс, включающий тщательный анализ клинической картины, развернутые лабораторные исследования и, при необходимости, молекулярно-генетическое тестирование. Цель диагностики — не только подтвердить наличие заболевания, но и оценить его тяжесть, а также исключить другие причины гемолитической анемии. Раннее и точное выявление наследственного сфероцитоза позволяет своевременно начать лечение и предотвратить развитие серьезных осложнений.

Клинический осмотр и сбор анамнеза

Начальный этап диагностики наследственного сфероцитоза всегда включает детальный клинический осмотр и сбор анамнеза, что позволяет врачу сформировать предварительное представление о возможном диагнозе. Врач обращает внимание на характерные симптомы и особенности семейной истории. При сборе анамнеза и осмотре особенно важны следующие аспекты:

• Семейный анамнез: Наличие случаев анемии, желтухи, спленэктомии или желчнокаменной болезни у близких родственников является сильным указанием на наследственный характер заболевания, учитывая аутосомно-доминантный тип наследования в большинстве случаев НС.
• Желтуха: Оценка выраженности и периодичности желтушности кожных покровов и склер. У новорожденных может наблюдаться длительная или тяжелая неонатальная желтуха.
• Бледность: Выраженность бледности кожи и видимых слизистых оболочек как признак анемии.
• Спленомегалия: Пальпация живота для определения размера и консистенции селезенки. Увеличенная селезенка (спленомегалия) является частым проявлением наследственного сфероцитоза.
• Общее состояние: Оценка уровня утомляемости, слабости, одышки, что может указывать на степень тяжести анемии.
• Осложнения: Выяснение анамнеза желчнокаменной болезни или приступов желчной колики.

Лабораторная диагностика: Первый этап

После клинического осмотра проводится ряд лабораторных исследований, которые позволяют заподозрить наследственный сфероцитоз и отличить его от других типов анемий.

Общий анализ крови и морфология эритроцитов

Общий анализ крови (ОАК) является скрининговым исследованием, которое дает ценную информацию о состоянии красных кровяных телец. При наследственном сфероцитозе в ОАК часто обнаруживаются характерные изменения. Ключевые показатели, на которые обращают внимание при НС:

• Уровень гемоглобина (Hb) и эритроцитов: Обычно снижен, указывая на наличие анемии. Степень снижения может варьироваться от легкой до тяжелой.
• Средний объем эритроцитов (MCV): Может быть нормальным или слегка сниженным (микроцитоз), что характерно для сфероцитов из-за потери мембраны при сохранении объема.
• Среднее содержание гемоглобина в эритроците (MCH): Часто нормальное или незначительно сниженное.
• Средняя концентрация гемоглобина в эритроците (MCHC): Является одним из наиболее характерных и специфичных показателей при НС. Часто повышена (более 35 г/дл), что отражает обезвоживание сфероцитов и их сферическую форму.
• Ширина распределения эритроцитов по объему (RDW): Обычно нормальная или слегка повышенная, что отличает НС от некоторых других микроцитарных анемий (например, талассемии).
• Ретикулоциты: Уровень ретикулоцитов (молодых эритроцитов) почти всегда повышен (ретикулоцитоз), что свидетельствует о компенсаторной активности костного мозга в ответ на ускоренное разрушение эритроцитов.
• Мазок периферической крови: Микроскопическое исследование мазка является ключевым для выявления сфероцитов — маленьких, плотных, лишенных центрального просветления эритроцитов. Также могут наблюдаться анизоцитоз (разнообразие размеров эритроцитов) и полихромазия (разнообразная окраска эритроцитов).

Биохимические маркеры гемолиза

Для оценки интенсивности гемолитического процесса используются биохимические анализы крови. Важные показатели биохимического анализа:

• Непрямой билирубин: Уровень непрямого (несвязанного) билирубина повышен из-за усиленного распада гемоглобина. Это объясняет желтуху у пациентов с наследственным сфероцитозом.
• Лактатдегидрогеназа (ЛДГ): Является внутриклеточным ферментом, который высвобождается при разрушении клеток, включая эритроциты. Повышение уровня ЛДГ в крови указывает на активный гемолиз.
• Гаптоглобин: Белок, который связывается со свободным гемоглобином в плазме. При внутрисосудистом или интенсивном экстраваскулярном гемолизе уровень гаптоглобина снижается, так как он активно потребляется.

Специфические тесты для подтверждения наследственного сфероцитоза

Для окончательного подтверждения диагноза наследственного сфероцитоза применяются более специфические функциональные тесты, оценивающие свойства эритроцитарной мембраны.

Тест на осмотическую стойкость эритроцитов

Тест на осмотическую стойкость эритроцитов (ОСЭ), или тест на резистентность эритроцитов к гипотоническим растворам, является классическим методом диагностики НС. Суть теста заключается в оценке способности эритроцитов выдерживать гипотонический стресс. Сфероциты, имея уменьшенную площадь поверхности при нормальном объеме, быстрее набухают и гемолизируются (разрушаются) в растворах с низкой осмотической концентрацией по сравнению с нормальными эритроцитами. Повышенная осмотическая хрупкость, то есть ранний гемолиз в более концентрированных растворах, является характерным признаком наследственного сфероцитоза.

Эозин-5'-малеимидный тест (EMA-связывание)

Эозин-5'-малеимидный тест (EMA-связывание) с использованием проточной цитометрии в настоящее время считается "золотым стандартом" скрининга наследственного сфероцитоза благодаря своей высокой чувствительности и специфичности. Метод основан на измерении интенсивности связывания флуоресцентного красителя эозин-5'-малеимида (EMA) с белками мембраны эритроцитов, в частности с белком полосы 3, который является точкой крепления анкирина. При НС из-за дефектов мембранных белков количество сайтов связывания для EMA снижается, что приводит к ослаблению флуоресценции. Этот тест позволяет быстро и точно выявлять дефекты мембраны и дифференцировать НС от других гемолитических анемий.

Тест на криогемолиз и автогемолиз

Тест на криогемолиз (Acidified Glycerol Lysis Test, AGT) является более чувствительным методом для выявления повышенной осмотической хрупкости по сравнению с традиционным ОСЭ. Он измеряет скорость гемолиза эритроцитов в кислом глицерольном растворе, что позволяет выявить даже умеренное снижение стабильности мембраны. Автогемолиз оценивает спонтанный гемолиз эритроцитов в пробирке при их инкубации в стерильных условиях. При наследственном сфероцитозе гемолиз эритроцитов в пробирке значительно усиливается, особенно без добавления глюкозы, что отражает метаболический стресс и нестабильность мембраны.

Молекулярно-генетическое тестирование

Молекулярно-генетическое тестирование является наиболее точным методом диагностики наследственного сфероцитоза, позволяющим идентифицировать конкретную мутацию в генах, кодирующих мембранные белки эритроцитов. Этот метод особенно важен в случаях с атипичной клинической картиной, сомнительными результатами функциональных тестов или при необходимости точного определения типа наследования для медико-генетического консультирования. Показания к проведению молекулярно-генетического тестирования включают:

• Атипичные формы заболевания, когда клинические и лабораторные данные не полностью соответствуют классическому НС.
• Случаи, когда другие тесты (ОСЭ, EMA-связывание) дают неоднозначные результаты.
• Необходимость подтверждения диагноза для дифференциации от других наследственных гемолитических анемий.
• Планирование семьи и медико-генетическое консультирование для оценки рисков у родственников или будущих детей.
• Идентификация мутации у пациента с аутосомно-рецессивной формой НС.

Для тестирования обычно используется секвенирование нового поколения (NGS), которое позволяет одновременно анализировать панель генов, связанных с наследственным сфероцитозом (таких как ANK1, SPTA1, SPTB, SLC4A1, EPB42).

Инструментальные методы исследования

Инструментальные методы диагностики при наследственном сфероцитозе направлены на выявление осложнений и сопутствующих патологий, а также на оценку состояния органов, участвующих в патогенезе заболевания. Наиболее часто применяются следующие инструментальные исследования:

• Ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости: Проводится для оценки размеров селезенки и выявления спленомегалии, а также для диагностики желчнокаменной болезни (холелитиаза), которая является частым осложнением НС. УЗИ также позволяет оценить состояние печени и исключить другие причины желтухи.
• Эластография печени: В некоторых случаях, особенно при длительном течении заболевания и наличии факторов риска перегрузки железом (например, частых гемотрансфузий), может быть показана для оценки степени фиброза печени.
• УЗИ почек и мочевого пузыря: Может быть проведено для исключения уролитиаза (камней в почках или мочевом пузыре), хотя это осложнение при НС встречается реже, чем холелитиаз.

Комплексный алгоритм диагностики наследственного сфероцитоза

Для эффективной и точной диагностики наследственного сфероцитоза рекомендуется следовать определенному алгоритму, который позволяет последовательно исключать другие патологии и подтверждать диагноз. Последовательность диагностических шагов при подозрении на НС:

Дифференциальная диагностика наследственного сфероцитоза: Отличия от других анемий

Дифференциальная диагностика наследственного сфероцитоза (НС) является критически важным этапом, поскольку клинические проявления и лабораторные данные этого заболевания могут перекликаться с множеством других состояний, вызывающих гемолитическую анемию, желтуху или спленомегалию. Точное разграничение позволяет назначить адекватное лечение и избежать ошибочных или ненужных медицинских вмешательств. Ваша задача — тщательно сопоставить данные анамнеза, физикального осмотра и лабораторных тестов для постановки верного диагноза.

Дифференциация от других наследственных мембранопатий эритроцитов

Наследственный сфероцитоз относится к группе мембранопатий, поэтому его необходимо отличать от других врожденных заболеваний, связанных с дефектами белков эритроцитарной мембраны.

• Наследственный эллиптоцитоз и овалоцитоз (НЭ/НО):
  • Морфология эритроцитов: Ключевое отличие заключается в наличии эллиптоцитов (овальных или палочковидных эритроцитов) и/или овалоцитов в мазке периферической крови, которые составляют более 25% всех эритроцитов. Сфероциты при НЭ/НО встречаются редко или отсутствуют.
  • Клиническое течение: Заболевание чаще протекает бессимптомно или с легкой компенсированной анемией.
  • Специфические тесты: Осмотическая хрупкость эритроцитов обычно нормальная или лишь незначительно повышена. Эозин-5'-малеимидный тест (EMA-связывание) при НЭ/НО, как правило, не снижен. Дефекты чаще затрагивают гены спектрина или белка 4.1R.
• Наследственный пиропойкилоцитоз (НПП):
  • Морфология эритроцитов: Характеризуется тяжелой микросфероцитарной гемолитической анемией с выраженным пойкилоцитозом (разнообразием форм эритроцитов), наличием фрагментированных эритроцитов (шистоцитов) и микросфероцитов.
  • Клиническое течение: Часто проявляется в раннем детстве с тяжелым гемолизом, требующим переливаний крови.
  • Специфические тесты: Эритроциты обладают повышенной термической чувствительностью. EMA-связывание может быть снижено, но уникальная морфология эритроцитов и тяжесть заболевания позволяют отличить его от НС.
• Наследственный стоматоцитоз (НСт):
  • Морфология эритроцитов: Отличительным признаком является наличие стоматоцитов — эритроцитов с характерным щелевидным или ротообразным центральным просветлением в мазке периферической крови.
  • Механизм: Связан с нарушениями проницаемости эритроцитарной мембраны для ионов, что приводит к гипергидратации или дегидратации клеток.
  • Специфические тесты: EMA-связывание при НСт обычно нормальное.

Дифференциация от приобретенных микросфероцитарных анемий

Важно исключить приобретенные состояния, которые также могут сопровождаться наличием сфероцитов в крови.

• Аутоиммунная гемолитическая анемия (АИГА):
  • Ключевой диагностический тест: Прямая проба Кумбса (прямой антиглобулиновый тест). При АИГА она положительна, указывая на наличие антител на поверхности эритроцитов, тогда как при наследственном сфероцитозе проба Кумбса всегда отрицательна.
  • Морфология эритроцитов: Сфероциты присутствуют, могут быть в большом количестве, но часто сочетаются с признаками активного эритропоэза (полихромазия).
  • Анамнез: Семейный анамнез гемолитической анемии при АИГА обычно отсутствует.
• Гемолитическая трансфузионная реакция:
  • Анамнез: Развивается остро после переливания крови, часто с яркой клинической картиной.
  • Специфические тесты: Прямая проба Кумбса положительна.
• Микроангиопатическая гемолитическая анемия (МАГА):
  • Морфология эритроцитов: Характерно наличие шистоцитов (фрагментированных эритроцитов), тогда как сфероциты могут присутствовать, но не доминируют.
  • Причины: Развивается на фоне тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП), диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдрома), тяжелой гипертензии или HELLP-синдрома.
• Гемолиз, вызванный лекарствами или токсинами:
  • Некоторые препараты (например, дапсон) или токсины могут приводить к образованию сфероцитов. Важен детальный лекарственный и профессиональный анамнез.

Дифференциация от других наследственных и приобретенных анемий, не связанных с мембранопатиями

Симптомы наследственного сфероцитоза могут также пересекаться с состояниями, имеющими иную этиологию.

• Талассемия (особенно гетерозиготная бета-талассемия):
  • Общий анализ крови: Характеризуется выраженным микроцитозом (сильно сниженный MCV) и гипохромией, при этом MCHC обычно нормальный или снижен. Отсутствует повышение MCHC, характерное для НС.
  • Морфология эритроцитов: В мазке периферической крови обнаруживаются мишеневидные эритроциты, базофильная зернистость, но отсутствуют сфероциты.
  • Специфические тесты: Осмотическая стойкость эритроцитов при талассемии, как правило, нормальная или даже повышена (устойчивость к гемолизу). Диагноз подтверждается электрофорезом гемоглобина, выявляющим повышенный уровень HbA2. EMA-связывание нормальное.
• Дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г6ФД):
  • Клиническое течение: Гемолитические кризы чаще всего провоцируются окислительным стрессом (определенные лекарства, продукты, инфекции).
  • Морфология эритроцитов: Во время криза могут обнаруживаться тельца Хайнца при специальной окраске. Сфероциты не являются доминирующим морфологическим признаком.
  • Специфические тесты: Диагноз подтверждается измерением активности фермента Г6ФД в эритроцитах.
• Железодефицитная анемия:
  • Общий анализ крови: Характеризуется микроцитарной гипохромной анемией (сниженные MCV, MCH, MCHC). В отличие от НС, MCHC не повышен.
  • Морфология эритроцитов: Отсутствуют сфероциты.
  • Биохимические тесты: Снижен уровень ферритина, повышены общая железосвязывающая способность сыворотки (ОЖСС) и трансферрин.
• Заболевания печени:
  • Клиническая картина: Могут вызывать желтуху и спленомегалию, но без признаков хронического гемолиза.
  • Лабораторные тесты: Отклонения в печеночных пробах (повышение АЛТ, АСТ, ЩФ, гамма-ГТ). Отсутствие характерных для НС изменений в ОАК и специфических гемолитических тестах.

Сравнительная таблица для дифференциальной диагностики гемолитических анемий

Для облегчения процесса дифференциальной диагностики наследственного сфероцитоза от наиболее распространенных гемолитических и других анемий, приведена следующая сравнительная таблица, включающая ключевые лабораторные и клинические параметры.

Значение генетического тестирования в дифференциальной диагностике

В сложных и атипичных случаях, когда стандартные лабораторные тесты не дают однозначного ответа, молекулярно-генетическое тестирование приобретает решающее значение. Оно позволяет не только подтвердить диагноз наследственного сфероцитоза путем выявления мутаций в генах ANK1, SPTA1, SPTB, SLC4A1, EPB42, но и дифференцировать его от других наследственных мембранопатий или ферментопатий, если мутации, связанные с ними, не обнаруживаются. Генетический анализ незаменим при отрицательном семейном анамнезе (подозрение на de novo мутацию или аутосомно-рецессивное наследование) и при планировании семьи.

Стратегии лечения наследственного сфероцитоза: От консервативного лечения до хирургии

Лечение наследственного сфероцитоза (НС) направлено на минимизацию хронического гемолиза, коррекцию анемии и предотвращение развития осложнений, таких как желчнокаменная болезнь и апластические кризы. Выбор тактики лечения зависит от тяжести клинических проявлений, возраста пациента и индивидуального профиля заболевания. Подход к терапии может варьироваться от поддерживающих мер до хирургического вмешательства, в частности спленэктомии.

Консервативная поддерживающая терапия

Консервативное лечение наследственного сфероцитоза является основой ведения большинства пациентов, особенно с легкими и среднетяжелыми формами заболевания. Оно направлено на компенсацию последствий хронического гемолиза и профилактику дефицитных состояний.

Прием фолиевой кислоты

Одним из ключевых компонентов консервативной терапии является регулярный прием фолиевой кислоты. При хроническом гемолизе костный мозг вынужден работать в усиленном режиме, производя большое количество новых эритроцитов для компенсации их разрушения. Этот процесс требует значительного количества фолиевой кислоты, которая играет важную роль в синтезе ДНК и созревании эритроцитов. Дефицит фолиевой кислоты может привести к развитию мегалобластной анемии и усугубить течение основного заболевания.

• Дозировка: Обычно назначают 1-5 мг фолиевой кислоты в сутки, в зависимости от возраста и степени гемолиза.
• Продолжительность: Прием фолиевой кислоты, как правило, пожизненный, даже после спленэктомии, так как выработка эритроцитов продолжается.
• Цель: Профилактика мегалобластных кризов и поддержание адекватного эритропоэза.

Переливание эритроцитарной массы

Трансфузии эритроцитарной массы (переливание крови) применяются для быстрого купирования тяжелой анемии или при развитии апластических кризов, когда собственный костный мозг временно прекращает или значительно снижает выработку эритроцитов. Этот метод лечения является экстренным и не предназначен для постоянного применения из-за рисков, связанных с переливанием крови.

• Показания:
  • Тяжелая анемия, угрожающая жизни (например, уровень гемоглобина менее 60-70 г/л).
  • Апластический криз, вызванный, например, парвовирусом B19.
  • Выраженные симптомы анемии (сердечная недостаточность, выраженная одышка) даже при умеренном снижении гемоглобина.
• Риски: Частые гемотрансфузии могут привести к перегрузке железом (гемосидерозу), развитию аллоиммунизации и передаче инфекций.

Управление перегрузкой железом

При длительном течении наследственного сфероцитоза, особенно у пациентов, которым многократно проводились переливания эритроцитарной массы, может развиться перегрузка организма железом. Избыток железа накапливается в жизненно важных органах (печень, сердце, поджелудочная железа), приводя к их повреждению.

• Диагностика: Мониторинг уровня ферритина в сыворотке крови и коэффициента насыщения трансферрина. При необходимости проводятся дополнительные исследования, такие как МРТ печени для оценки содержания железа.
• Хелаторная терапия: При подтвержденной перегрузке железом назначаются хелаторные препараты (например, дефероксамин, деферасирокс, деферипрон), которые связывают избыточное железо и способствуют его выведению из организма.

Спленэктомия: Показания и особенности

Спленэктомия (хирургическое удаление селезенки) является наиболее эффективным методом лечения наследственного сфероцитоза, значительно уменьшающим или полностью прекращающим хронический гемолиз. Однако это инвазивное вмешательство, сопряженное с определенными рисками, поэтому решение о спленэктомии принимается индивидуально и взвешенно.

Показания к спленэктомии

Решение о проведении спленэктомии обычно принимается на основе оценки тяжести заболевания и наличия осложнений.

• Тяжелая хроническая анемия: Требующая частых переливаний эритроцитарной массы, несмотря на поддерживающую терапию.
• Выраженный гемолиз: Приводящий к значительному снижению качества жизни, отставанию в физическом развитии у детей.
• Повторяющиеся апластические или гемолитические кризы: Не поддающиеся консервативному лечению.
• Значительная спленомегалия: Вызывающая болевые ощущения, дискомфорт или синдром "гиперспленизма" (ускоренное разрушение других клеток крови – лейкоцитов и тромбоцитов).
• Симптоматическая желчнокаменная болезнь (холелитиаз): Часто является показанием для одновременного удаления желчного пузыря (холецистэктомии) и селезенки.

Возрастные ограничения и риски

Спленэктомия не рекомендуется в раннем детском возрасте из-за повышенного риска развития тяжелых инфекций. Селезенка играет важную роль в иммунной защите, особенно у детей, против инкапсулированных бактерий (таких как Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae type b, Neisseria meningitidis).

• Оптимальный возраст: Обычно спленэктомию откладывают до достижения ребенком возраста 5-6 лет, а по возможности до 10-12 лет, чтобы иммунная система успела сформироваться. У взрослых пациентов таких строгих возрастных ограничений нет.
• Риски после спленэктомии:
  • Постспленэктомический сепсис (OPSI): Редкое, но крайне опасное осложнение, характеризующееся молниеносным развитием тяжелой инфекции.
  • Тромбоцитоз: Повышение количества тромбоцитов в крови, что увеличивает риск тромбоэмболических осложнений.
  • Легочная гипертензия: Встречается реже, но может быть серьезным долгосрочным осложнением.

Подготовка к спленэктомии и послеоперационное ведение

Подготовка к спленэктомии критически важна для минимизации послеоперационных осложнений.

• Вакцинация: Всем пациентам перед плановой спленэктомией в обязательном порядке проводятся вакцинации против:
  • Пневмококковой инфекции (полисахаридная и конъюгированная вакцины).
  • Менингококковой инфекции.
  • Гемофильной палочки типа b (Hib).
  • Ежегодная вакцинация против гриппа.
  Вакцинацию следует провести за 2-4 недели до операции, чтобы успел сформироваться иммунный ответ.
• Профилактика антибиотиками: После спленэктомии рекомендуется длительный, часто пожизненный, прием профилактических доз антибиотиков (например, пенициллина) для снижения риска OPSI, особенно у детей и подростков.
• Мониторинг тромбоцитов: После операции необходим регулярный контроль уровня тромбоцитов. При выраженном тромбоцитозе могут быть назначены антиагрегантные препараты (например, низкие дозы ацетилсалициловой кислоты) для профилактики тромбозов.

Методы проведения спленэктомии

В современной хирургии предпочтение отдается менее инвазивным методам.

• Лапароскопическая спленэктомия: Является "золотым стандартом" при плановых операциях. Проводится через несколько небольших разрезов, что обеспечивает меньшую травматичность, более короткий период восстановления и лучший косметический эффект.
• Открытая спленэктомия: Выполняется через один большой разрез в брюшной полости. Применяется при больших размерах селезенки, выраженном спаечном процессе, при осложнениях или невозможности лапароскопического доступа.
• Частичная спленэктомия: Иногда рассматривается у детей с НС, чтобы сохранить часть селезенки и ее иммунную функцию. Однако этот подход может быть менее эффективным в долгосрочной перспективе, так как оставшаяся ткань селезенки может увеличиваться в размерах и восстанавливать гемолитическую активность.

Управление специфическими осложнениями

Помимо общих стратегий, лечение наследственного сфероцитоза включает целенаправленное управление его специфическими осложнениями.

Лечение желчнокаменной болезни

Желчнокаменная болезнь (холелитиаз) является частым осложнением НС из-за хронического повышения уровня билирубина в желчи. Симптоматические билирубиновые камни требуют хирургического лечения.

• Холецистэктомия: Удаление желчного пузыря проводится при наличии симптоматических желчных камней. Часто холецистэктомию выполняют одновременно со спленэктомией, если обе операции показаны.
• Профилактика: В некоторых случаях рассматривается профилактическая холецистэктомия у пациентов, которым планируется спленэктомия, даже при отсутствии симптомов, чтобы избежать будущих осложнений.

Лечение апластических и гемолитических кризов

Острые кризы при наследственном сфероцитозе требуют немедленного медицинского вмешательства.

• Апластический криз: Основное лечение — переливание эритроцитарной массы. Также необходима поддерживающая терапия и лечение основного вирусного заболевания (например, парвовируса B19).
• Гемолитический криз: Включает усиленную регидратацию, возможное переливание крови, лечение сопутствующей инфекции, которая могла спровоцировать криз.

Перспективные направления в лечении наследственного сфероцитоза

Развитие молекулярной биологии и генетики открывает новые горизонты в лечении наследственного сфероцитоза, хотя эти методы пока находятся на стадии исследований или ограничены в применении.

• Генная терапия: Теоретически генная терапия могла бы корректировать генетические дефекты, лежащие в основе НС, но на практике этот подход сопряжен с серьезными сложностями и пока не применяется в клинической практике.
• Фармакологические средства: Изучаются новые препараты, которые могли бы стабилизировать эритроцитарную мембрану или модифицировать гемолиз без необходимости спленэктомии.

Комплексный подход к лечению наследственного сфероцитоза

Эффективное управление наследственным сфероцитозом требует комплексного и индивидуализированного подхода, сочетающего консервативную терапию, своевременное хирургическое вмешательство при показаниях и профилактику осложнений. Регулярный мониторинг состояния пациента и тесное взаимодействие с гематологом позволяют выбрать оптимальную стратегию лечения для обеспечения наилучшего качества жизни.

Мониторинг и управление потенциальными осложнениями при наследственном сфероцитозе

Мониторинг и управление потенциальными осложнениями при наследственном сфероцитозе (НС) являются краеугольным камнем в долгосрочном ведении пациентов. Целью регулярного наблюдения является своевременное выявление и предотвращение развития серьезных состояний, которые могут ухудшить качество жизни и представлять угрозу для здоровья. Комплексный подход включает систематические лабораторные исследования, инструментальные методы и обучение пациентов самоконтролю.

Регулярный лабораторный и инструментальный контроль

Постоянный мониторинг состояния пациента с наследственным сфероцитозом позволяет отслеживать динамику заболевания, оценивать эффективность лечения и выявлять признаки надвигающихся осложнений. Частота и объем обследований определяются индивидуально гематологом в зависимости от тяжести НС и наличия сопутствующих состояний.

Основные лабораторные исследования

Регулярные анализы крови необходимы для оценки степени гемолиза и состояния кроветворной системы.

• Общий анализ крови (ОАК) с ретикулоцитами: Позволяет контролировать уровень гемоглобина, количество эритроцитов, средний объем эритроцитов (MCV), среднюю концентрацию гемоглобина в эритроците (MCHC) и количество ретикулоцитов. Повышенный MCHC и ретикулоцитоз являются характерными признаками хронического гемолиза, а резкое падение гемоглобина с отсутствием ретикулоцитов может указывать на апластический криз.
• Биохимический анализ крови: Включает определение уровня непрямого билирубина и лактатдегидрогеназы (ЛДГ). Повышение этих показателей свидетельствует об усилении гемолиза. Контроль уровня гаптоглобина также информативен, так как его снижение указывает на активное разрушение эритроцитов.
• Оценка статуса железа: Уровень ферритина, сывороточного железа и общей железосвязывающей способности сыворотки (ОЖСС) контролируются для своевременного выявления перегрузки железом, особенно у пациентов, которым проводились частые переливания эритроцитарной массы.
• Определение уровня фолиевой кислоты: Регулярно проводится для оценки необходимости корректировки дозировки фолиевой кислоты и профилактики мегалобластной анемии.

Инструментальные методы мониторинга

Инструментальные исследования используются для оценки состояния органов, наиболее подверженных осложнениям при наследственном сфероцитозе.

• Ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости: Проводится регулярно (часто ежегодно или раз в 2-3 года, в зависимости от ситуации) для контроля размеров селезенки (спленомегалия) и выявления формирования желчных камней (холелитиаз) в желчном пузыре. Это особенно важно, так как холелитиаз является частым осложнением, часто требующим хирургического вмешательства.
• МРТ печени с определением содержания железа: Применяется при подозрении на гемосидероз (перегрузку железом), когда уровень ферритина стойко повышен, особенно у пациентов с частыми гемотрансфузиями. Это позволяет оценить степень накопления железа в печени и других органах.

Управление специфическими осложнениями

Активное управление осложнениями является неотъемлемой частью комплексной терапии наследственного сфероцитоза, помогая поддерживать стабильное состояние пациента.

Профилактика и лечение желчнокаменной болезни (холелитиаза)

Высокий уровень билирубина в желчи делает образование камней в желчном пузыре при наследственном сфероцитозе очень вероятным. Раннее выявление и своевременное лечение желчнокаменной болезни предотвращает развитие осложнений, таких как желчная колика, холецистит или панкреатит.

• Регулярное УЗИ: Основной метод скрининга для выявления камней.
• Холецистэктомия: Удаление желчного пузыря рекомендуется при появлении симптомов (например, приступы желчной колики) или при выявлении крупных камней. В ряде случаев, особенно перед спленэктомией, холецистэктомия может быть выполнена профилактически, чтобы предотвратить будущие проблемы.

Управление апластическими и гемолитическими кризами

Эти острые состояния требуют немедленной реакции для предотвращения угрожающих жизни последствий.

• Апластический криз: Характеризуется резким падением уровня гемоглобина и отсутствием ретикулоцитов в крови, часто вызывается вирусными инфекциями (например, парвовирусом B19).
  • Действия: Немедленная госпитализация, переливание эритроцитарной массы для стабилизации состояния, поддерживающая терапия.
  • Профилактика: Избегание контактов с инфицированными лицами, поддержание общего иммунитета.
• Гемолитический криз: Возникает вследствие резкого усиления гемолиза, часто провоцируется инфекциями, стрессом.
  • Действия: Госпитализация, массивная гидратация для предотвращения повреждения почек, лечение сопутствующей инфекции, при необходимости — переливание крови.

Профилактика и лечение перегрузки железом (гемосидероза)

Накопление избыточного железа в организме является серьезным риском, особенно для пациентов, получающих частые переливания крови, и может привести к повреждению печени, сердца и эндокринных желез.

• Мониторинг: Регулярное определение уровня ферритина и коэффициента насыщения трансферрина.
• Хелаторная терапия: При значительном накоплении железа (высокий ферритин, подтвержденная МРТ перегрузка) назначаются хелаторные препараты (например, дефероксамин, деферасирокс), которые связывают и выводят избыток железа.
• Флеботомия (кровопускание): У пациентов, не получающих частые переливания и не страдающих анемией, но имеющих перегрузку железом, может применяться флеботомия для снижения уровня железа.

Управление постспленэктомическими осложнениями

После удаления селезенки (спленэктомии) значительно снижается интенсивность гемолиза, однако возникают новые риски, требующие тщательного мониторинга и профилактики.

• Постспленэктомический сепсис (OPSI): Это редкое, но опасное для жизни состояние.
  • Профилактика: Обязательная предоперационная вакцинация против пневмококковой, менингококковой и гемофильной инфекций (Hib), а также ежегодная вакцинация против гриппа. Длительная (часто пожизненная) антибиотикопрофилактика (например, пенициллином), особенно у детей.
  • Обучение пациентов: Важно информировать пациентов и их родителей о симптомах инфекции и необходимости немедленного обращения за медицинской помощью при повышении температуры или ухудшении состояния.
• Тромбоцитоз: Повышение количества тромбоцитов после спленэктомии может увеличить риск тромботических осложнений.
  • Мониторинг: Регулярный контроль уровня тромбоцитов после операции.
  • Лечение: При выраженном тромбоцитозе (более 600-700 x 10^9/л) или наличии факторов риска тромбозов могут быть назначены антиагрегантные препараты (например, низкие дозы ацетилсалициловой кислоты).

Алгоритм долгосрочного мониторинга при наследственном сфероцитозе

Для систематического контроля состояния пациентов с наследственным сфероцитозом рекомендуется придерживаться следующего алгоритма мониторинга, который может быть адаптирован гематологом в зависимости от индивидуальных особенностей течения НС и проведенного лечения (например, спленэктомии).

Важность образования пациента и самоконтроля

Обучение пациентов и их семей является неотъемлемой частью управления наследственным сфероцитозом. Понимание природы заболевания, его потенциальных осложнений и знание тревожных симптомов позволяет пациентам активно участвовать в своем лечении и своевременно обращаться за медицинской помощью.

• Распознавание кризов: Пациентов следует информировать о признаках апластических и гемолитических кризов (например, резкое усиление бледности, желтухи, сильная слабость, высокая температура) и важности немедленного обращения к врачу.
• Профилактика инфекций: Особое внимание уделяется гигиене, избеганию контактов с больными людьми, особенно после спленэктомии.
• Симптомы желчнокаменной болезни: Необходимо знать о признаках желчной колики (острая боль в правом подреберье, тошнота) и необходимости обследования.
• Приверженность лечению: Объяснение важности регулярного приема фолиевой кислоты и, при необходимости, антибиотиков после спленэктомии.
• Ведение медицинских записей: Рекомендуется вести записи о переливаниях крови, вакцинациях и других медицинских вмешательствах.

Эффективный мониторинг и своевременное управление осложнениями при наследственном сфероцитозе значительно улучшают прогноз и качество жизни пациентов, позволяя им вести полноценную жизнь с минимальными ограничениями.

Жизнь с наследственным сфероцитозом: Рекомендации по адаптации и качеству жизни

Жизнь с наследственным сфероцитозом (НС) требует не только медицинского контроля, но и грамотной адаптации к особенностям заболевания. Эффективное управление состоянием и понимание своего диагноза позволяют значительно улучшить качество жизни, минимизировать риски осложнений и вести полноценный образ жизни. Рекомендации по адаптации затрагивают различные аспекты — от психологической поддержки до бытовых привычек и социального взаимодействия.

Психологическая адаптация и поддержка при наследственном сфероцитозе

Получение диагноза наследственного сфероцитоза, особенно для родителей ребенка, может быть стрессовым событием. Важно понимать, что психологическая поддержка и правильное отношение к заболеванию играют ключевую роль в долгосрочной адаптации. Принятие НС как части жизни, а не как приговора, помогает справляться с трудностями.

• Принятие диагноза: Понимание хронического характера заболевания и его особенностей позволяет сформировать реалистичные ожидания и стратегию управления. Не стоит пытаться игнорировать или преуменьшать НС; лучше активно изучать его и сотрудничать с врачами.
• Психологическая помощь: Если вы или члены вашей семьи испытываете тревогу, страх, депрессию или трудности с адаптацией к диагнозу, обращение к психологу или психотерапевту может быть очень полезным. Специалист поможет разработать стратегии совладания со стрессом, улучшить коммуникацию в семье и сформировать позитивный настрой.
• Группы поддержки: Взаимодействие с другими людьми, сталкивающимися с наследственным сфероцитозом, может оказать неоценимую эмоциональную поддержку. Обмен опытом, советами и переживаниями помогает почувствовать себя менее одиноким и более уверенным.
• Обучение ребенка: Важно в доступной форме объяснять ребенку его состояние по мере взросления. Это помогает ему понимать свои особенности, принимать необходимые меры предосторожности и чувствовать себя более контролирующим ситуацию.

Рекомендации по питанию и физической активности при НС

Осознанный подход к питанию и умеренная физическая активность являются важными компонентами поддержания здоровья при наследственном сфероцитозе. Правильный рацион может помочь в компенсации анемии и профилактике некоторых осложнений, а адекватная физическая нагрузка способствует общему укреплению организма.

Принципы питания

Диета при НС должна быть сбалансированной и направленной на поддержание здоровья крови и предотвращение дефицитных состояний, особенно дефицита фолиевой кислоты.

• Фолиевая кислота: Учитывая повышенную потребность в фолиевой кислоте из-за усиленного эритропоэза, важно не только принимать ее в виде добавок (по назначению врача), но и включать в рацион продукты, богатые этим витамином.
  • Источники: Зеленые листовые овощи (шпинат, салат, брокколи), бобовые (чечевица, фасоль), цитрусовые, цельнозерновые продукты, печень.
• Железо: Вопрос о потреблении железа при НС является деликатным. Если вы не получаете частые переливания крови и у вас нет перегрузки железом, можно употреблять продукты, богатые железом, для поддержания уровня гемоглобина. Однако при подтвержденной перегрузке железом (гемосидерозе), особенно после многократных гемотрансфузий, следует избегать избыточного употребления железосодержащих добавок и чрезмерно обогащенных железом продуктов.
• Обильное питье: Достаточное потребление жидкости важно для поддержания общего метаболизма и предотвращения обезвоживания, которое может усугублять гемолиз.
• Сбалансированное питание: Общий рацион должен быть разнообразным, включающим достаточное количество белков, жиров и углеводов, а также витаминов и микроэлементов. Избегайте экстремальных диет.

Физическая активность

Умеренная физическая активность полезна для большинства пациентов с НС, но требует учета индивидуальных особенностей и наличия осложнений.

• Умеренные нагрузки: Рекомендуются регулярные, но не чрезмерные физические упражнения, такие как ходьба, плавание, езда на велосипеде. Они способствуют улучшению кровообращения, укреплению мышц и повышению общего тонуса.
• Ограничения: При наличии выраженной спленомегалии следует избегать контактных видов спорта, которые могут привести к травме селезенки (например, футбол, хоккей, боевые искусства). После спленэктомии эти ограничения обычно снимаются, но всегда важно прислушиваться к своему организму.
• Прислушивайтесь к организму: Уровень усталости и одышки может быть выше при анемии. Не перегружайтесь и давайте себе отдых, если чувствуете сильную усталость.

Профилактика осложнений в повседневной жизни

Активная профилактика осложнений является неотъемлемой частью жизни с наследственным сфероцитозом. Это включает меры по предотвращению инфекций, внимательное отношение к лекарствам и своевременное обращение за медицинской помощью при тревожных симптомах.

• Профилактика инфекций: Инфекции, особенно вирусные, могут спровоцировать гемолитические или апластические кризы.
  • Гигиена: Тщательное мытье рук, особенно после посещения общественных мест.
  • Избегание контактов: Старайтесь избегать контактов с людьми, болеющими простудными или вирусными заболеваниями.
  • Вакцинация: Регулярные прививки по календарю, а также ежегодная вакцинация от гриппа. Особенно важна специальная вакцинация против инкапсулированных бактерий (пневмококк, менингококк, гемофильная палочка типа b) для пациентов, которым планируется спленэктомия или у которых селезенка уже удалена.
• Контроль за лекарственными препаратами: Перед приемом любых новых лекарств, включая безрецептурные средства и фитопрепараты, всегда консультируйтесь с лечащим врачом, так как некоторые из них могут усугублять гемолиз.
• Распознавание кризов: Важно знать симптомы апластических и гемолитических кризов (резкое усиление бледности или желтухи, высокая температура, сильная слабость, боли в животе/пояснице) и немедленно обращаться за медицинской помощью при их появлении.
• Внимательность к желчнокаменной болезни: При появлении болей в правом подреберье, особенно после еды, тошноты или рвоты, следует немедленно обратиться к врачу для исключения желчной колики или холецистита.

Планирование семьи и генетическое консультирование при НС

Для людей с наследственным сфероцитозом, особенно для тех, у кого НС диагностирован как аутосомно-доминантный, вопросы планирования семьи и риски для потомства являются крайне важными. Генетическое консультирование предоставляет ценную информацию и помогает принять информированные решения.

• Генетическое консультирование: Перед планированием беременности рекомендуется обратиться к генетику. Специалист проведет анализ семейной истории заболевания, объяснит тип наследования (аутосомно-доминантный, аутосомно-рецессивный или спорадический) и оценит вероятность рождения ребенка с НС.
• Оценка рисков:
  • При аутосомно-доминантном НС вероятность передачи заболевания ребенку составляет 50%.
  • При аутосомно-рецессивном НС оба родителя должны быть носителями мутировавшего гена, и риск рождения больного ребенка составляет 25% при каждой беременности.
• Возможности пренатальной диагностики: В некоторых случаях могут быть предложены методы пренатальной диагностики (например, биопсия хориона или амниоцентез) для выявления мутации у плода, если мутация у родителей известна.
• Преимплантационная генетическая диагностика (ПГД): Для пар с высоким риском передачи заболевания возможно проведение экстракорпорального оплодотворения с последующей ПГД эмбрионов, что позволяет выбрать эмбрионы без мутации для имплантации.

Социальная адаптация и обучение: Жизнь с наследственным сфероцитозом в школе и на работе

Наследственный сфероцитоз не должен стать преградой для полноценного участия в общественной жизни, обучения и профессиональной деятельности. С правильным подходом и поддержкой большинство пациентов могут вести активный и продуктивный образ жизни.

• Образование: Детям с НС важно обеспечить полноценное образование. При необходимости может потребоваться индивидуальный подход, например, при частой утомляемости или в период восстановления после кризов. Важно информировать учителей и школьную администрацию об особенностях заболевания и возможных ограничениях.
• Физическое воспитание: Как упоминалось, при спленомегалии следует избегать контактных видов спорта. Однако это не означает полного освобождения от физической активности; необходимо подобрать безопасные и подходящие виды упражнений.
• Выбор профессии: Большинство профессий доступны людям с НС. Однако следует избегать работ, связанных с чрезмерными физическими нагрузками, контактом с агрессивными химическими веществами, вызывающими окислительный стресс, или высоким риском травм живота при наличии селезенки.
• Социализация: Поддерживайте активную социальную жизнь. Участие в хобби, кружках, общение с друзьями способствуют психологическому благополучию.
• Информирование окружения: Решение о том, кому сообщать о своем диагнозе, является личным. Однако информирование близких друзей, членов семьи и, при необходимости, работодателя или коллег может помочь получить поддержку в случае возникновения неотложной ситуации.

Важность взаимодействия с врачами и самообразования

Активное участие в собственном лечении и глубокое понимание своего заболевания являются ключевыми факторами успешной адаптации и поддержания высокого качества жизни при НС. Вы — главный партнер врача в процессе управления наследственным сфероцитозом.

• Регулярные визиты к гематологу: Строго соблюдайте график плановых осмотров и лабораторных исследований, назначенных гематологом. Это позволяет своевременно выявлять изменения в состоянии крови, корректировать терапию и предотвращать осложнения.
• Открытая коммуникация: Не стесняйтесь задавать вопросы своему врачу. Обсуждайте любые симптомы, изменения в самочувствии, побочные эффекты лечения или опасения, которые у вас возникают.
• Ведение дневника симптомов: Запись изменений в самочувствии, эпизодов желтухи, усталости, а также принимаемых препаратов может быть очень полезной для врача при оценке динамики заболевания.
• Медицинская карта/браслет: Рекомендуется всегда иметь при себе медицинскую карту или браслет с информацией о диагнозе наследственного сфероцитоза, принимаемых препаратах (особенно после спленэктомии) и контактными данными лечащего врача. Это особенно важно в экстренных ситуациях.
• Самообразование: Изучайте надежные медицинские источники информации о наследственном сфероцитозе. Чем больше вы знаете о своем состоянии, тем лучше вы сможете им управлять и задавать правильные вопросы специалистам.

Жизнь с наследственным сфероцитозом — это марафон, а не спринт. С должным медицинским наблюдением, поддержкой близких и активным участием в собственном здоровье, вы можете вести полноценную, насыщенную и счастливую жизнь.

Прогноз и перспективы для пациентов с наследственным сфероцитозом

Прогноз для пациентов с наследственным сфероцитозом (НС) в целом благоприятный, и большинство людей с этим заболеванием могут вести полноценную жизнь при условии адекватной диагностики, регулярного мониторинга и своевременного лечения. Однако долгосрочные перспективы значительно варьируются в зависимости от тяжести клинических проявлений, типа генетической мутации, эффективности проводимой терапии и развития осложнений. Современные подходы к ведению наследственного сфероцитоза направлены на минимизацию рисков и улучшение качества жизни на протяжении всей жизни.

Факторы, влияющие на долгосрочный прогноз при наследственном сфероцитозе

Долгосрочный прогноз при наследственном сфероцитозе определяется рядом ключевых факторов, которые необходимо учитывать при планировании лечения и мониторинга состояния пациента. К основным факторам, влияющим на прогноз, относятся:

• Тяжесть заболевания: Легкие формы НС, часто обнаруживаемые случайно, имеют лучший прогноз и могут требовать минимального вмешательства. Тяжелые формы с выраженным хроническим гемолизом, напротив, связаны с более высоким риском развития осложнений и требуют более интенсивной терапии, включая спленэктомию.
• Генетическая мутация: Различные мутации в генах (например, ANK1, SPTA1, SPTB, SLC4A1, EPB42) могут приводить к разной степени дефекта мембраны эритроцитов и, соответственно, к разной тяжести заболевания. Некоторые мутации ассоциированы с более мягким течением, другие – с тяжелыми формами.
• Своевременность диагностики и лечения: Раннее выявление наследственного сфероцитоза и адекватное начало поддерживающей терапии (например, прием фолиевой кислоты) и, при необходимости, спленэктомии, значительно улучшают прогноз, предотвращая или снижая тяжесть осложнений.
• Наличие и управление осложнениями: Развитие таких осложнений, как желчнокаменная болезнь, перегрузка железом, апластические или гемолитические кризы, может усугубить прогноз. Эффективный мониторинг и своевременное лечение этих состояний критически важны.
• Проведение спленэктомии: Удаление селезенки, как правило, существенно улучшает гематологические параметры и качество жизни большинства пациентов, значительно снижая или полностью прекращая гемолиз. Однако спленэктомия сопряжена с собственными рисками, такими как постспленэктомический сепсис, тромбоцитоз и легочная гипертензия, которые также требуют контроля.

Прогноз в зависимости от тяжести клинических проявлений

Клиническое течение наследственного сфероцитоза сильно варьирует, что непосредственно отражается на прогнозе для пациента. В зависимости от тяжести заболевания, прогноз может быть следующим:

• Легкие формы: Пациенты могут быть практически бессимптомными или иметь минимальные проявления анемии и желтухи. Часто диагноз устанавливается случайно или в зрелом возрасте. Прогноз обычно отличный, с нормальной продолжительностью жизни и минимальным риском серьезных осложнений, за исключением возможного холелитиаза. Спленэктомия при таких формах, как правило, не требуется.
• Умеренные формы: Эти пациенты обычно имеют компенсированную хроническую анемию, периодическую желтуху, спленомегалию. Могут наблюдаться гемолитические кризы или желчнокаменная болезнь. Прогноз остается благоприятным, особенно после спленэктомии, которая значительно улучшает гематологические показатели.
• Тяжелые формы: Характеризуются выраженной анемией, требующей частых переливаний крови, частыми апластическими или гемолитическими кризами, значительной спленомегалией и риском задержки развития у детей. Без лечения эти формы могут быть опасны для жизни. Спленэктомия в таких случаях является жизненно важной и значительно улучшает прогноз, хотя риск постспленэктомических осложнений требует тщательной профилактики.

Влияние спленэктомии на долгосрочный прогноз

Спленэктомия является одним из наиболее эффективных методов лечения наследственного сфероцитоза и оказывает значительное влияние на долгосрочный прогноз. Основные аспекты влияния спленэктомии на прогноз: Важно отметить, что, несмотря на значительное улучшение гематологических параметров, спленэктомия не является излечением от генетического дефекта. Эритроциты по-прежнему производятся с дефектной мембраной, но их разрушение вне селезенки происходит гораздо медленнее.

Осложнения, влияющие на долгосрочный прогноз

Хотя спленэктомия значительно улучшает прогноз при наследственном сфероцитозе, некоторые осложнения могут развиваться или сохраняться, требуя постоянного внимания. К осложнениям, влияющим на долгосрочный прогноз, относятся:

• Перегрузка железом (гемосидероз): Накопление избыточного железа в организме, особенно при частых гемотрансфузиях, может привести к повреждению печени, сердца и эндокринных желез. Это осложнение требует активного мониторинга уровня ферритина и, при необходимости, хелаторной терапии.
• Желчнокаменная болезнь (холелитиаз): Даже после спленэктомии, если желчный пузырь не был удален, могут образовываться камни. Риск сохраняется, и при симптоматическом холелитиазе может потребоваться холецистэктомия.
• Постспленэктомические инфекции: Наиболее серьезным риском после удаления селезенки является молниеносный постспленэктомический сепсис (OPSI). Своевременная вакцинация и пожизненная антибиотикопрофилактика значительно снижают этот риск, но бдительность остается крайне важной.
• Тромбоэмболические осложнения: Повышение уровня тромбоцитов (тромбоцитоз) после спленэктомии увеличивает риск тромбозов, что может потребовать назначения антиагрегантных препаратов.
• Легочная гипертензия: Редкое, но серьезное осложнение, которое может развиться у пациентов с длительным и тяжелым гемолизом, иногда даже после спленэктомии. Требует специализированного мониторинга и лечения.
• Остеопения/остеопороз: Хронический гемолиз и анемия могут влиять на костный метаболизм, повышая риск снижения плотности костной ткани.

Перспективы и новые направления в терапии наследственного сфероцитоза

Современная медицина и научные исследования постоянно ищут новые пути для улучшения жизни пациентов с наследственным сфероцитозом, предлагая новые перспективы и потенциальные направления в терапии. К перспективным направлениям относятся:

• Молекулярно-генетическая диагностика: Улучшение и удешевление методов генетического тестирования (например, секвенирование нового поколения, NGS) позволяет быстрее и точнее выявлять конкретные мутации. Это важно для точного диагноза, генетического консультирования и, в перспективе, для разработки персонализированной терапии.
• Фармакологические подходы: Ведутся исследования препаратов, которые могли бы стабилизировать эритроцитарную мембрану или влиять на процессы гемолиза. Например, изучаются ингибиторы киназ или другие модификаторы мембранных белков, способные улучшить выживаемость эритроцитов без необходимости спленэктомии.
• Генная терапия: Это наиболее амбициозное направление. Теоретически, генная терапия могла бы исправить основной генетический дефект, лежащий в основе наследственного сфероцитоза, путем введения здоровой копии мутировавшего гена в гемопоэтические стволовые клетки. Несмотря на огромный потенциал, этот метод находится на ранних стадиях исследований и сопряжен с серьезными сложностями в безопасности и эффективности.
• Улучшенные методы спленэктомии: Развитие минимально инвазивных техник, таких как лапароскопическая спленэктомия, делает операцию менее травматичной с более коротким периодом восстановления. Исследования частичной спленэктомии у детей продолжаются, чтобы найти оптимальный баланс между снижением гемолиза и сохранением иммунной функции селезенки.
• Комплексное управление осложнениями: Постоянное совершенствование протоколов профилактики и лечения осложнений, таких как перегрузка железом, желчнокаменная болезнь и инфекции, значительно улучшает долгосрочные результаты для пациентов.

Качество жизни и социальная адаптация в долгосрочной перспективе

Для большинства пациентов с наследственным сфероцитозом, особенно при своевременном и адекватном лечении, качество жизни остается высоким. Заболевание не является препятствием для полноценного образования, профессиональной деятельности, создания семьи и активной социальной жизни. Ключевые аспекты поддержания высокого качества жизни и социальной адаптации:

• Регулярное медицинское наблюдение: Постоянный контакт с гематологом и соблюдение рекомендаций по мониторингу и лечению являются основой стабильного состояния.
• Образование и информирование: Понимание своего заболевания, знание симптомов осложнений и умение на них реагировать позволяют пациентам активно участвовать в управлении своим здоровьем.
• Поддерживающая терапия: Непрерывный прием фолиевой кислоты и, при необходимости, хелаторных препаратов, значительно снижает риски.
• Профилактика инфекций: Вакцинация и, в случае спленэктомии, антибиотикопрофилактика критически важны для предотвращения опасных инфекций.
• Психологическая поддержка: Психологическая адаптация, возможно, с помощью групп поддержки или специалистов, помогает справляться со стрессом и сохранять позитивный взгляд на жизнь.
• Здоровый образ жизни: Сбалансированное питание, умеренная физическая активность и отказ от вредных привычек способствуют общему благополучию и снижению нагрузки на организм.
• Планирование семьи: Генетическое консультирование позволяет информированно подойти к вопросам деторождения и оценить риски для будущих поколений.

Благодаря достижениям в диагностике и лечении, наследственный сфероцитоз из серьезного, иногда угрожающего жизни заболевания превратился в состояние, с которым можно эффективно жить, сохраняя высокое качество жизни и благоприятные долгосрочные перспективы.

Список литературы

1. Наследственный сфероцитоз (болезнь Минковского-Шоффара) у детей: Клинические рекомендации / Союз педиатров России; Национальное общество детских гематологов и онкологов. — М., 2018. — 42 с.
2. Румянцев А.Г., Масчан А.А., Жуковская Е.В. и др. Наследственный сфероцитоз. — М.: Медпрактика-М, 2017. — 128 с.
3. Gallagher P.G. Hereditary Spherocytosis. In: GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2024. 2000 Mar 10 [updated 2017 Jul 13].
4. Hoffman R, Benz E.J., Silberstein L.E., Heslop H., Weitz J., Anastasi J. (editors). Hoffman and Forman's Hematology: Basic Principles and Practice. 8th ed. Philadelphia, PA: Elsevier; 2021.
5. Bolton-Maggs P.H.B., Langer J.C., Iolascon A. et al. Guidelines for the diagnosis and management of hereditary spherocytosis — 2022 update // Br J Haematol. — 2023. — Vol. 200, No 3. — P. 281-291.