Причины большой талассемии: понимание генетики и путей наследования

Основной причиной большой талассемии, также известной как анемия Кули, являются генетические мутации, унаследованные от обоих родителей. Это наследственное заболевание крови, которое не является заразным и не может быть приобретено в течение жизни. В основе патологии лежит нарушение производства гемоглобина — белка в эритроцитах, ответственного за перенос кислорода к тканям организма. Понимание генетических механизмов и путей наследования этого состояния имеет ключевое значение для семейного планирования и оценки рисков.

Что такое большая талассемия и почему она возникает

Большая талассемия — это тяжелая форма анемии, которая проявляется в раннем детстве. Она возникает из-за серьезных дефектов в генах, которые кодируют синтез белковых цепей, составляющих молекулу гемоглобина. Гемоглобин взрослого человека состоит из четырех белковых цепей: двух альфа-цепей и двух бета-цепей. Для нормального функционирования все эти цепи должны производиться в сбалансированном количестве.

При большой бета-талассемии (наиболее распространенной форме) мутации в гене HBB приводят к значительному снижению или полному отсутствию синтеза бета-глобиновых цепей. Этот дисбаланс вызывает несколько каскадных проблем:

• Накопление избыточных альфа-цепей. Поскольку бета-цепей не хватает, свободные альфа-цепи накапливаются внутри развивающихся эритроцитов в костном мозге.
• Разрушение эритроцитов. Избыточные альфа-цепи нестабильны и токсичны для клетки. Они повреждают мембрану эритроцитов, что приводит к их преждевременному разрушению еще в костном мозге (неэффективный эритропоэз).
• Тяжелая анемия. Те немногие эритроциты, которые все же попадают в кровоток, имеют короткий срок жизни и плохо переносят кислород. Результатом становится хроническая и тяжелая анемия, требующая пожизненной медицинской поддержки.

Таким образом, анемия Кули — это прямое следствие генетического сбоя, который нарушает фундаментальный процесс сборки жизненно важного белка в клетках крови.

Генетическая основа анемии Кули: мутации в генах гемоглобина

В основе заболевания лежат мутации — стойкие изменения в структуре ДНК. Гены можно представить как инструкции или чертежи для производства белков. Мутация в гене подобна ошибке в чертеже, из-за которой конечный продукт (белок) либо не производится совсем, либо производится в дефектной форме.

Заболевание связано с мутациями в генах, ответственных за синтез глобиновых цепей. В зависимости от того, какая цепь затронута, выделяют два основных типа талассемии:

• Бета-талассемия: вызвана мутациями в гене HBB, расположенном на 11-й хромосоме. Этот ген несет инструкцию для синтеза бета-глобиновой цепи. Известно более 200 различных мутаций в этом гене, которые могут привести к развитию заболевания.
• Альфа-талассемия: связана с мутациями (чаще всего делециями, то есть выпадением участка гена) в генах HBA1 и HBA2 на 16-й хромосоме. Эти гены контролируют производство альфа-глобиновых цепей.

Большая талассемия возникает, когда ребенок наследует по одному мутантному гену от каждого из родителей. Это приводит к тяжелому дефициту соответствующей глобиновой цепи и развитию клинической картины заболевания.

Аутосомно-рецессивный путь наследования: как передается заболевание

Большая талассемия наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Давайте разберем, что это означает. «Аутосомный» — значит, что ген, связанный с болезнью, находится на одной из неполовых хромосом (аутосом), поэтому заболевание с одинаковой частотой встречается как у мужчин, так и у женщин. «Рецессивный» — значит, что для проявления болезни человек должен унаследовать две копии дефектного гена: одну от матери и одну от отца.

Если человек имеет только одну копию мутантного гена и одну здоровую, он будет носителем заболевания (состояние, известное как малая талассемия). Носители, как правило, здоровы или имеют лишь легкую, бессимптомную анемию. Однако они могут передать дефектный ген своим детям.

Чтобы лучше понять риски, рассмотрим основные сценарии наследования в семье, где оба родителя являются носителями гена бета-талассемии.

Важно понимать, что эти вероятности статистические и применяются к каждой беременности независимо от исхода предыдущих. Наличие одного больного ребенка в семье не означает, что следующий обязательно будет здоров.

Носительство гена и малая талассемия: в чем разница

Очень важно различать большую талассемию и носительство гена, которое также называют малой талассемией или талассемическим признаком. Это два совершенно разных состояния.

Малая талассемия (носительство) — это состояние, при котором человек имеет один нормальный ген для синтеза глобина и один мутантный. Наличие одного здорового гена позволяет организму производить достаточное количество гемоглобина для нормальной жизни. У людей с малой талассемией либо нет никаких симптомов, либо наблюдается очень легкая микроцитарная анемия (уменьшение размера эритроцитов), которую часто обнаруживают случайно при общем анализе крови. Носительство не требует лечения и не влияет на продолжительность или качество жизни.

Ключевая значимость выявления малой талассемии заключается в планировании семьи. Если оба партнера являются носителями, у них существует 25%-й риск рождения ребенка с большой талассемией. Поэтому генетическое консультирование и скрининг на носительство являются важной мерой для пар, планирующих беременность, особенно если они принадлежат к группам риска.

Географическое распространение и группы риска

Мутации, вызывающие талассемию, распространены по всему миру, но их частота значительно выше в определенных этнических группах и географических регионах. Эта закономерность имеет эволюционное объяснение. Исторически талассемия была наиболее распространена в регионах, где была распространена малярия: Средиземноморье (Италия, Греция, Кипр), Ближний Восток, Закавказье, Центральная и Юго-Восточная Азия, Африка.

Было установлено, что гетерозиготное носительство гена талассемии (малая талассемия) обеспечивает частичную защиту от тяжелых форм малярии. Эритроциты носителей являются менее благоприятной средой для развития малярийного плазмодия. В результате в этих регионах люди-носители имели эволюционное преимущество, выживали чаще и передавали мутантный ген следующим поколениям. Этот феномен называется сбалансированным полиморфизмом.

Вследствие миграционных процессов сегодня талассемия встречается во всех странах мира. Тем не менее, принадлежность к этнической группе из эндемичного региона является фактором риска, который необходимо учитывать при медицинском обследовании и планировании семьи.

Список литературы

1. Клинические рекомендации «Бета-талассемия». Разработчики: Национальное гематологическое общество, Национальное общество детских гематологов, онкологов. — 2021.
2. Руководство по гематологии: в 3 т. / под ред. А. И. Воробьева. — 3-е изд., перераб. и доп. — М.: Ньюдиамед, 2005.
3. Шамов И. А. Гемоглобинопатии. — М.: Медицина, 1982. — 192 с.
4. Weatherall D.J. The thalassaemias: the role of molecular genetics in defining the clinical problems and targets for research // The Ulster medical journal. — 2001. — Vol. 70(1). — P. 5–10.
5. Guidelines for the management of transfusion dependent thalassaemia (TDT). 3rd edition / Cappellini M.D., Cohen A., Porter J., Taher A., Viprakasit V. — Nicosia (CY): Thalassaemia International Federation, 2014. — 220 p.