Понимание причин болезни фон Виллебранда: как наследуется заболевание

Понимание причин болезни фон Виллебранда (БФВ) начинается с осознания ее генетической природы. Это наиболее распространенное наследственное нарушение свертываемости крови, которое возникает из-за качественного или количественного дефекта специфического белка — фактора фон Виллебранда. Этот белок играет ключевую роль в остановке кровотечений. Заболевание не является инфекционным или приобретенным в течение жизни (за исключением крайне редких случаев), его корни лежат в генетическом коде, который передается от родителей к детям. Разобравшись в механизмах наследования, вы сможете лучше понять риски для членов вашей семьи и значимость генетического консультирования.

Что такое фактор фон Виллебранда и почему он важен

Фактор фон Виллебранда (ФФВ) — это сложный белок, циркулирующий в крови, который выполняет две жизненно важные функции в процессе свертывания крови, или гемостаза. Понимание его роли помогает осознать, почему нарушения в его работе приводят к повышенной кровоточивости.

Во-первых, ФФВ действует как своеобразный «клей» для тромбоцитов. Когда происходит повреждение кровеносного сосуда, фактор фон Виллебранда прикрепляется к стенке сосуда в месте травмы. Затем он меняет свою структуру и захватывает проплывающие мимо тромбоциты — мелкие кровяные пластинки, — заставляя их прилипать к месту повреждения и друг к другу. Так формируется первичная тромбоцитарная пробка, которая временно закрывает дефект в сосуде. Без достаточного количества или при неправильной работе ФФВ этот первый и самый важный этап остановки кровотечения нарушается.

Во-вторых, фактор фон Виллебранда служит белком-«телохранителем» для другого важного элемента системы свертывания — фактора свертывания VIII. В кровотоке ФФВ связывается с фактором VIII и защищает его от преждевременного разрушения, продлевая его жизнь. При дефиците ФФВ уровень фактора VIII также может снижаться, что еще больше усугубляет проблемы со свертываемостью. Таким образом, дефект фактора фон Виллебранда наносит двойной удар по системе гемостаза.

Генетическая основа болезни фон Виллебранда: мутации в гене VWF

Причина болезни фон Виллебранда кроется в мутациях — стойких изменениях — в гене, который отвечает за производство этого белка. Этот ген называется VWF и расположен на 12-й хромосоме. Хромосомы — это структуры в ядре клетки, которые несут наш генетический материал. У человека 23 пары хромосом, и 12-я пара не является половой, поэтому БФВ с одинаковой частотой встречается как у мужчин, так и у женщин.

Ген VWF можно представить как подробную инструкцию для организма по сборке белка ФФВ. Мутация в этом гене подобна опечатке или ошибке в этой инструкции. В зависимости от того, где и какая «опечатка» произошла, результат может быть разным:

• Количественный дефицит: Организм производит нормальный, функциональный фактор фон Виллебранда, но в недостаточном количестве. Это характерно для 1-го типа БФВ.
• Качественный дефект: Организм производит достаточное количество белка, но он имеет неправильную структуру и не может выполнять свои функции должным образом. Например, он плохо связывается с тромбоцитами или стенкой сосуда. Это типично для 2-го типа болезни фон Виллебранда.
• Полное отсутствие: Из-за серьезных мутаций в обеих копиях гена организм практически не производит ФФВ. Это приводит к самой тяжелой форме заболевания — 3-му типу.

Именно наличие и характер мутации в гене VWF определяют, разовьется ли у человека болезнь фон Виллебранда, какого она будет типа и насколько тяжелыми будут ее проявления.

Основные типы наследования болезни фон Виллебранда

Тип наследования определяет, с какой вероятностью заболевание будет передаваться из поколения в поколение. Для болезни фон Виллебранда характерны два основных типа наследования: аутосомно-доминантный и аутосомно-рецессивный. Слово «аутосомный» означает, что ген, ответственный за болезнь, расположен не на половых хромосомах, а значит, заболевание не связано с полом.

Аутосомно-доминантный тип наследования

Это наиболее частый механизм передачи БФВ, характерный для 1-го и большинства подтипов 2-го типа. При этом типе наследования для развития заболевания достаточно получить всего одну копию мутантного гена от одного из родителей. Если один из родителей болен, то вероятность передачи дефектного гена и развития заболевания у каждого ребенка составляет 50%, независимо от пола ребенка. Часто в таких семьях можно проследить историю кровоточивости из поколения в поколение.

Аутосомно-рецессивный тип наследования

Этот тип наследования характерен для самого тяжелого, 3-го типа БФВ, и некоторых подтипов 2-го типа. Для того чтобы заболевание проявилось, ребенок должен унаследовать две копии мутантного гена — по одной от каждого из родителей. Сами родители при этом, как правило, являются лишь носителями одной копии дефектного гена, и у них либо нет симптомов заболевания, либо они очень легкие (как при 1-м типе). Если оба родителя являются носителями, то при каждой беременности существуют следующие риски:

• 25% вероятности, что ребенок родится с заболеванием (унаследует две мутантные копии гена).
• 50% вероятности, что ребенок будет здоровым носителем, как и родители (унаследует одну мутантную и одну нормальную копию гена).
• 25% вероятности, что ребенок будет полностью здоров и не будет носителем (унаследует две нормальные копии гена).

Поскольку для проявления болезни нужны два дефектных гена, аутосомно-рецессивные заболевания встречаются реже и могут проявляться у ребенка, родители и другие родственники которого абсолютно здоровы.

Как тип заболевания связан с механизмом наследования

Тип болезни фон Виллебранда напрямую зависит от характера генетического дефекта и, соответственно, от механизма его наследования. Понимание этой связи помогает врачам прогнозировать течение заболевания и оценивать риски для родственников пациента. Ниже представлена таблица, которая наглядно демонстрирует эту взаимосвязь.

Спонтанные мутации: когда болезнь фон Виллебранда появляется впервые в семье

Иногда болезнь фон Виллебранда диагностируется у ребенка, в семье которого ранее не было случаев повышенной кровоточивости. Это может вызывать недоумение и вопросы о причинах. В таких ситуациях речь может идти о спонтанной, или новой, мутации (de novo). Это означает, что генетическое изменение в гене VWF произошло впервые именно у этого человека — либо в половых клетках одного из родителей, либо на очень ранней стадии развития эмбриона. Родители при этом имеют совершенно нормальные гены VWF и не страдают заболеванием.

Такой человек становится первым в своей семье носителем этой мутации. В дальнейшем он может передать измененный ген своим детям в соответствии с типом наследования (чаще всего доминантным). Хотя спонтанные мутации встречаются не так часто, они объясняют, почему любое наследственное заболевание может появиться в семье «из ниоткуда». Это не означает, что в семейной истории что-то упустили; это естественный, хотя и редкий, биологический процесс.

Роль генетического консультирования в планировании семьи

Понимание генетических причин болезни фон Виллебранда имеет огромное практическое значение, особенно при планировании семьи. Если у вас или вашего партнера диагностирована БФВ или в вашей семье были случаи этого заболевания, консультация врача-генетика может дать ответы на многие важные вопросы. Специалист поможет оценить индивидуальные риски для будущего потомства.

В ходе консультации генетик изучит вашу семейную историю, данные о типе вашего заболевания и может порекомендовать молекулярно-генетическое тестирование для точного определения мутации. Это позволит:

• Точно определить тип наследования в вашей семье;
• Рассчитать вероятность рождения ребенка с болезнью фон Виллебранда;
• Обсудить возможные варианты планирования семьи, включая методы пренатальной (дородовой) диагностики, если это необходимо.

Генетическое консультирование помогает принять взвешенное и информированное решение, снижает уровень тревоги, связанной с неопределенностью, и дает семье инструменты для управления ситуацией. Важно помнить, что наличие наследственного заболевания — это не повод для чувства вины, а медицинский факт, с которым можно и нужно работать с помощью современных знаний и технологий.

Список литературы

1. Клинические рекомендации «Болезнь Виллебранда». Разработаны: Национальное гематологическое общество, Национальное общество детских гематологов и онкологов. — 2021.
2. Руководство по гематологии: в 3 т. / под ред. А. И. Воробьева. — 3-е изд., перераб. и доп. — М. : Ньюдиамед, 2005.
3. Nichols WL, Hultin MB, James AH, et al. von Willebrand disease (VWD): evidence-based diagnosis and management guidelines, the National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI) Expert Panel report (USA). Haemophilia. 2008;14(2):171-232.
4. Laffan MA, Lester W, O'Donnell JS, et al. The diagnosis and management of von Willebrand disease: a United Kingdom Haemophilia Centre Doctors' Organisation guideline approved by the British Committee for Standards in Haematology. Br J Haematol. 2014;167(4):453-465.
5. Sadler JE. A revised classification of von Willebrand disease. For the Subcommittee on von Willebrand Factor of the Scientific and Standardization Committee of the International Society on Thrombosis and Haemostasis. Thromb Haemost. 1994;71(4):520-525.
6. Kaushansky K, Lichtman M, Prchal J, et al. Williams Hematology, 9th ed. McGraw-Hill, 2016.