Генетические мутации фолатного цикла (MTHFR) и их связь с гомоцистеином

Генетические мутации гена MTHFR — это распространенные полиморфизмы, которые могут нарушать нормальное течение фолатного цикла в организме. Это нарушение, в свою очередь, часто приводит к повышению уровня аминокислоты гомоцистеина в крови. Хотя само наличие генетической вариации не является диагнозом, понимание этой связи критически важно, поскольку высокий уровень гомоцистеина ассоциирован с повышенным риском развития сердечно-сосудистых заболеваний, тромбозов и осложнений во время беременности. Своевременная диагностика и правильная коррекция позволяют эффективно управлять этими рисками и поддерживать здоровье.

Что такое ген MTHFR и фолатный цикл

Чтобы понять суть проблемы, важно разобраться в основах. Ген MTHFR — это инструкция для производства фермента под названием метилентетрагидрофолатредуктаза. Этот фермент играет ключевую роль в фолатном цикле — сложной цепи биохимических реакций, жизненно необходимых для нашего организма. Представьте фолатный цикл как слаженно работающий конвейер на заводе, где каждая деталь важна для конечного продукта.

Основная задача фермента метилентетрагидрофолатредуктазы — преобразовать фолиевую кислоту (витамин B9), поступающую с пищей, в ее активную форму — 5-метилтетрагидрофолат. Только в этой активной форме витамин B9 может участвовать в важнейших процессах:

• Регуляция уровня гомоцистеина. Активный фолат помогает превращать потенциально токсичный гомоцистеин обратно в полезную аминокислоту метионин.
• Синтез ДНК. Этот процесс необходим для деления и роста всех клеток организма, особенно быстро делящихся, например, клеток крови или плода во время беременности.
• Процессы метилирования. Они отвечают за «включение» и «выключение» генов, выработку нейромедиаторов (серотонина, дофамина) и детоксикацию.

Когда в гене MTHFR есть мутация (или, точнее, полиморфизм — распространенный вариант гена), произведенный по его "инструкции" фермент работает менее эффективно. В результате "конвейер" фолатного цикла замедляется, что и запускает каскад дальнейших проблем, в первую очередь — накопление гомоцистеина.

Основные полиморфизмы гена MTHFR и их влияние

Наиболее изученными и клинически значимыми являются два полиморфизма гена метилентетрагидрофолатредуктазы: C677T и A1298C. Они представляют собой замену одного нуклеотида на другой в коде ДНК. Человек может унаследовать измененный ген от одного родителя (гетерозиготное носительство) или от обоих (гомозиготное носительство), что определяет степень снижения активности фермента.

Ниже представлена таблица с описанием самых частых полиморфизмов гена MTHFR.

Важно понимать, что носительство этих полиморфизмов — это не болезнь, а генетическая предрасположенность. Многие люди живут с ними всю жизнь, не испытывая никаких проблем. Риски реализуются при сочетании нескольких факторов: гомозиготная форма мутации, дефицит витаминов группы B (B9, B12, B6), курение, низкая физическая активность и другие факторы образа жизни.

Гомоцистеин: невидимый маркер риска

Гомоцистеин — это серосодержащая аминокислота, которая образуется в организме в процессе метаболизма метионина (незаменимой аминокислоты, поступающей с белковой пищей). В норме гомоцистеин является промежуточным продуктом и быстро преобразуется дальше с помощью ферментов, для работы которых необходимы витамины B6, B12 и активная форма фолиевой кислоты.

Когда его уровень в крови повышается (состояние, называемое гипергомоцистеинемией), он из промежуточного продукта превращается в агрессивный агент. Почему высокий гомоцистеин опасен:

• Повреждает стенки сосудов. Он оказывает прямое токсическое действие на эндотелий — внутреннюю выстилку артерий, делая их более уязвимыми для отложения холестерина и образования атеросклеротических бляшек.
• Способствует тромбообразованию. Повышенный гомоцистеин активирует свертывающую систему крови, увеличивая риск образования тромбов в венах и артериях. Это может привести к тромбозу глубоких вен, тромбоэмболии легочной артерии, инфаркту или инсульту.
• Нарушает развитие плода. Во время беременности гипергомоцистеинемия связана с риском развития дефектов нервной трубки у плода, невынашиванием беременности и преэклампсией (тяжелой формой гестоза).

Таким образом, уровень гомоцистеина служит важным маркером, который помогает оценить не только эффективность работы фолатного цикла, но и риски для сердечно-сосудистой системы и репродуктивного здоровья.

Как мутации MTHFR связаны с повышенным гомоцистеином

Связь между полиморфизмами гена MTHFR и гипергомоцистеинемией прямая и биохимически обоснованная. Этот процесс можно описать пошагово. При наличии мутации, особенно C677T в гомозиготной форме (TT), фермент метилентетрагидрофолатредуктаза производится в измененной, менее стабильной и менее активной форме. Его эффективность падает, и он больше не может адекватно выполнять свою главную функцию — создавать достаточное количество активного фолата (5-MTHF).

Далее по цепочке: для обратного превращения гомоцистеина в метионин необходим именно активный 5-MTHF. Когда его не хватает, этот путь метаболизма блокируется. Гомоцистеин, который не может быть своевременно утилизирован, начинает накапливаться в клетках и выходить в кровоток, повышая свою концентрацию в плазме крови. Этот механизм особенно ярко проявляется при недостаточном поступлении фолиевой кислоты с пищей, так как дефицит исходного материала усугубляет проблему неэффективного фермента.

Диагностика: когда и какие анализы необходимы

Выявление связи между мутациями фолатного цикла и уровнем гомоцистеина требует комплексной лабораторной диагностики. Важно отметить, что простого обнаружения полиморфизма MTHFR недостаточно для постановки диагноза или начала лечения. Ключевым является оценка того, как эта генетическая особенность влияет на обмен веществ в конкретном организме, то есть на уровень гомоцистеина.

Диагностика обычно включает два основных анализа:

1. Генетический тест на полиморфизмы гена MTHFR (C677T, A1298C). Это исследование проводится один раз в жизни, так как генотип человека не меняется. Анализ определяет наличие или отсутствие мутаций и их форму (гетеро- или гомозиготную).
2. Анализ крови на уровень гомоцистеина. Этот тест показывает текущую концентрацию аминокислоты в плазме и отражает реальное состояние обмена веществ. Уровень гомоцистеина может меняться в зависимости от диеты, приема витаминов и образа жизни.

Показания для проведения таких исследований могут быть следующими:

• Планирование беременности, особенно при наличии в анамнезе случаев невынашивания, замершей беременности, гестоза.
• Случаи тромбозов (особенно в молодом возрасте) у пациента или его близких родственников.
• Ишемическая болезнь сердца, инфаркт миокарда или инсульт, перенесенные в возрасте до 50 лет.
• Выявленный высокий уровень гомоцистеина для выяснения его причины.
• Подготовка к приему оральных контрацептивов или заместительной гормональной терапии.

Коррекция и образ жизни: план действий при выявленных мутациях

Обнаружение мутации MTHFR и повышенного гомоцистеина — это не приговор, а руководство к действию. Целью является не "исправить" ген, а компенсировать его недостаточную функцию и нормализовать уровень гомоцистеина, тем самым снизив ассоциированные риски. Все назначения, включая дозировки препаратов, должны выполняться строго под контролем врача.

План действий обычно строится на следующих принципах:

• Консультация специалиста. Первым шагом должен быть визит к врачу (терапевту, гематологу, генетику или гинекологу), который оценит результаты анализов, учтет все риски и разработает индивидуальный план.
• Прием активных форм фолатов. Ключевой пункт коррекции. Людям с мутациями MTHFR стандартная синтетическая фолиевая кислота может не подходить, так как их организм плохо ее усваивает. Предпочтение отдается уже активным, метилированным формам — метилфолату (5-MTHF). Эта форма не требует преобразования с помощью фермента метилентетрагидрофолатредуктазы и сразу включается в обменные процессы.
• Достаточное потребление витаминов-кофакторов. Для нормального метаболизма гомоцистеина важны не только фолаты, но и витамины B12 (цианокобаламин или метилкобаламин) и B6 (пиридоксин). Они выступают в роли "помощников" в биохимических реакциях.
• Коррекция диеты. Рекомендуется обогатить рацион продуктами, богатыми природными фолатами: листовой зеленью (шпинат, салат), брокколи, спаржей, бобовыми, печенью.
• Здоровый образ жизни. Отказ от курения и злоупотребления алкоголем, регулярная физическая активность и контроль массы тела также способствуют снижению уровня гомоцистеина и уменьшению нагрузки на сердечно-сосудистую систему.

Правильный подход к своему здоровью при наличии генетических особенностей фолатного цикла позволяет вести полноценную жизнь и эффективно предотвращать возможные осложнения.

Список литературы

1. Национальные клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике венозных тромбоэмболических осложнений. Флебология. 2015; 9(4–2): 2–52.
2. Баркаган З.С., Момот А.П. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза. — М.: Ньюдиамед, 2008. — 292 с.
3. Шиффман Ф.Дж. Патофизиология крови. Пер. с англ. — М. — СПб.: «Издательство БИНОМ» — «Невский Диалект», 2000. — 448 с.
4. Hankey G.J., Eikelboom J.W. Homocysteine and vascular disease. Lancet. 1999; 354(9176): 407–413.
5. Wald D.S., Law M., Morris J.K. Homocysteine and cardiovascular disease: evidence on causality from a meta-analysis. BMJ. 2002; 325(7374): 1202.
6. Botto L.D., Yang Q. 5,10-Methylenetetrahydrofolate reductase gene variants and congenital anomalies: a HuGE review. Am J Epidemiol. 2000; 151(9): 862–877.