Синдром Линча: своевременная диагностика и управление рисками колоректального рака

Своевременная диагностика и управление рисками при синдроме Линча, также известном как наследственный неполипозный колоректальный рак (ННПКРР), являются ключевыми факторами в предотвращении развития онкологических заболеваний. Этот наследственный синдром значительно повышает вероятность возникновения рака толстой кишки, часто в молодом возрасте. Однако знание о наличии этого генетического состояния позволяет разработать персонализированный план наблюдения и профилактики, который дает возможность контролировать риски и сохранять здоровье на долгие годы.

Что такое синдром Линча и почему он повышает риск рака

Синдром Линча — это наследственное генетическое состояние, вызванное мутациями в одном из генов, отвечающих за репарацию (исправление) ошибок в ДНК. Эти гены, известные как гены системы репарации неспаренных оснований (MMR), работают как «корректоры» генетического кода, исправляя опечатки, которые возникают при делении клеток. Когда один из этих генов неисправен, ошибки в ДНК накапливаются гораздо быстрее, что значительно увеличивает риск превращения нормальных клеток в раковые.

Наиболее часто мутации обнаруживаются в генах MLH1, MSH2, MSH6 и PMS2. Наследование синдрома Линча происходит по аутосомно-доминантному типу. Это означает, что для передачи синдрома потомству достаточно получить мутантный ген только от одного из родителей. Вероятность передачи мутации каждому ребенку составляет 50%. Именно этот механизм объясняет, почему рак в семьях с синдромом Линча часто прослеживается из поколения в поколение. Повышенный риск касается в первую очередь колоректального рака (КРР), но также возрастает вероятность развития рака эндометрия, желудка, яичников, мочевыводящих путей и других органов.

Критерии для подозрения на наследственный неполипозный колоректальный рак

Заподозрить наличие синдрома Линча можно на основе анализа семейной и личной истории болезни. Существуют специальные клинические критерии (Амстердамские критерии и критерии Бетесда), которые помогают врачам определить, кому в первую очередь необходимо углубленное обследование. Обратиться за консультацией к врачу-генетику или онкологу следует, если у вас или в вашей семье наблюдается один или несколько из следующих признаков.

Вот основные настораживающие факторы, которые могут указывать на высокий риск синдрома Линча:

• Колоректальный рак, диагностированный в возрасте до 50 лет.
• Наличие нескольких видов рака, ассоциированных с синдромом Линча, у одного человека (например, рак толстой кишки и рак эндометрия).
• Случаи колоректального рака у нескольких кровных родственников в разных поколениях (например, у дедушки, отца и сына).
• Опухоли с определенными гистологическими особенностями, выявляемые при исследовании удаленного материала.
• Установленный диагноз КРР у родственника первой линии (отец, мать, брат, сестра, ребенок) в возрасте до 50 лет.

Наличие одного из этих пунктов не означает стопроцентного диагноза, но является веским основанием для начала диагностического поиска с целью подтверждения или исключения синдрома Линча.

Этапы генетической диагностики синдрома Линча

Диагностика наследственного неполипозного колоректального рака — это многоэтапный процесс, который начинается с анализа опухолевой ткани (если она доступна) и завершается молекулярно-генетическим исследованием крови. Такой подход позволяет точно и эффективно выявить пациентов с синдромом Линча.

Процесс обычно включает следующие шаги:

1. Анализ опухолевой ткани. Первым шагом часто является исследование образца опухоли, полученного во время биопсии или операции. Проводятся два ключевых теста: иммуногистохимическое исследование (ИГХ) на белки MMR и анализ на микросателлитную нестабильность (МСН). ИГХ показывает, присутствуют ли в клетках опухоли белки, кодируемые генами MMR. Их отсутствие указывает на возможную мутацию. Анализ на МСН выявляет нестабильность в определенных участках ДНК, что также является признаком нарушения работы системы репарации. Положительные результаты этих тестов (отсутствие экспрессии белков и/или высокая микросателлитная нестабильность) с высокой вероятностью указывают на синдром Линча.
2. Молекулярно-генетическое тестирование. Если скрининговые тесты указывают на синдром Линча, следующим шагом является подтверждающий анализ — поиск мутаций в генах MMR. Для этого используется образец венозной крови. Методом секвенирования (прочтения) ДНК специалисты ищут патогенные изменения в генах MLH1, MSH2, MSH6 и PMS2. Обнаружение мутации подтверждает диагноз синдрома Линча.
3. Консультирование родственников. После подтверждения диагноза у одного члена семьи его кровным родственникам первой линии рекомендуется пройти тестирование на наличие конкретной, уже выявленной семейной мутации. Это исследование проще и дешевле, чем первоначальный поиск, и позволяет выявить носителей гена до развития заболевания.

Программа наблюдения: как управлять рисками колоректального рака

Главная цель для носителей мутации в генах MMR — раннее выявление и удаление предраковых образований (полипов) или обнаружение рака на самой ранней, излечимой стадии. Для этого разработаны специальные программы скрининга, которые значительно отличаются от стандартных рекомендаций для населения в целом. Основой управления рисками является регулярная колоноскопия.

Ниже представлена стандартная программа скрининга колоректального рака для пациентов с синдромом Линча.

Почему так важна регулярность? При синдроме Линча полипы могут развиваться и перерождаться в рак значительно быстрее, чем в общей популяции. Проведение колоноскопии каждые 1–2 года позволяет «опередить» этот процесс, удаляя полипы до того, как они станут злокачественными. Это наиболее эффективный метод снижения риска смерти от колоректального рака при данном синдроме.

Роль профилактической хирургии в снижении рисков

Для некоторых пациентов с подтвержденным синдромом Линча может рассматриваться вариант профилактической операции — колэктомии (удаления толстой кишки). Это серьезное решение, которое принимается индивидуально после тщательного обсуждения с лечащим врачом, хирургом и генетиком. Решение зависит от возраста пациента, конкретной генной мутации (риск при мутациях в MLH1 и MSH2 выше), семейной истории и личных предпочтений.

Профилактическая колэктомия практически полностью устраняет риск развития колоректального рака, однако является инвазивной процедурой со своими рисками и последствиями для качества жизни. Обычно этот вариант обсуждается с пациентами, у которых уже диагностирован рак толстой кишки (чтобы предотвратить возникновение новой опухоли в оставшейся части кишки), или с теми, у кого проведение регулярной колоноскопии по каким-либо причинам затруднено или невозможно.

Образ жизни и дополнительные меры профилактики при синдроме Линча

Хотя генетическая предрасположенность является главным фактором риска, образ жизни также вносит свой вклад. Здоровые привычки не могут «отменить» генетику, но могут служить дополнительным фактором защиты. Пациентам с наследственным неполипозным колоректальным раком рекомендуется придерживаться общих принципов профилактики рака.

Ключевые рекомендации включают:

• Сбалансированное питание. Употребление достаточного количества клетчатки (овощи, фрукты, цельнозерновые продукты), ограничение красного и переработанного мяса.
• Поддержание здорового веса. Избыточный вес и ожирение являются факторами риска для КРР.
• Регулярная физическая активность. По меньшей мере 150 минут умеренной аэробной нагрузки в неделю.
• Отказ от курения и ограничение алкоголя. Эти факторы доказанно повышают риск развития многих видов рака, включая рак толстой кишки.

В некоторых исследованиях была показана потенциальная польза от длительного приема аспирина в низких дозах для снижения риска КРР у пациентов с синдромом Линча. Однако такое лечение должно назначаться исключительно врачом после оценки индивидуальных рисков и пользы, так как аспирин может вызывать побочные эффекты, например желудочно-кишечные кровотечения.

Список литературы

1. Клинические рекомендации «Рак ободочной кишки и ректосигмоидного отдела». Общероссийский национальный союз «Ассоциация онкологов России», Общероссийская общественная организация «Российское общество клинической онкологии», Общероссийская общественная организация «Российское общество специалистов по колоректальному раку». — 2020.
2. Медицинская генетика: национальное руководство / под ред. Е. К. Гинтера, В. П. Пузырева, Н. П. Бочкова. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2013. — 976 с.
3. Vogelstein B., Kinzler K. W. The Genetic Basis of Human Cancer. 2nd ed. McGraw-Hill Medical, 2002. — 784 p.
4. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®). Genetic/Familial High-Risk Assessment: Colorectal. Version 1.2023. National Comprehensive Cancer Network, 2023.
5. Vasen H. F., Blanco I., Aktan-Collan K., et al. Revised guidelines for the clinical management of Lynch syndrome (HNPCC): recommendations by a group of European experts. Gut. 2013;62(6):812–823.