Генетические причины дисплазии соединительной ткани и как она наследуется

Генетические причины дисплазии соединительной ткани (ДСТ) заключаются в мутациях генов, которые отвечают за синтез и структуру белков, формирующих основу этой ткани. Соединительная ткань — это каркас нашего организма, обеспечивающий поддержку и эластичность органов, сосудов, кожи и костно-суставного аппарата. Когда в «инструкции» по сборке ее ключевых компонентов, таких как коллаген или эластин, возникает ошибка на генетическом уровне, ткань теряет свою прочность, что и приводит к разнообразным проявлениям ДСТ. Понимание механизмов наследования этого состояния помогает оценить риски для будущих поколений и правильно выстроить тактику ведения пациентов и их семей.

Что такое дисплазия соединительной ткани с точки зрения генетики

В основе дисплазии соединительной ткани лежит генетически обусловленное нарушение. Представьте, что ваш организм — это здание, а соединительная ткань — это цемент, арматура и эластичные опоры, которые скрепляют все его части. Гены — это чертежи, по которым производятся эти строительные материалы. Мутация в гене — это ошибка в чертеже. Из-за этой ошибки «завод» (клетки организма) начинает производить бракованный белок, например, коллаген — основной строительный белок, отвечающий за прочность, или эластин, придающий тканям упругость.

В результате такой «поломки» соединительная ткань становится слишком рыхлой, растяжимой или хрупкой. Это не локальная проблема, а системное состояние, так как соединительная ткань присутствует практически везде: в стенках сосудов, клапанах сердца, коже, связках, сухожилиях, костях, глазах. Именно поэтому проявления ДСТ могут быть такими разнообразными — от повышенной гибкости суставов и тонкой, ранимой кожи до серьезных проблем с сердцем и сосудами.

Ключевые гены, связанные с ДСТ

На сегодняшний день известно более 200 генов, мутации в которых могут приводить к развитию различных форм дисплазии соединительной ткани. Эти гены кодируют структурные белки, ферменты, участвующие в их сборке, и другие молекулы, важные для нормального функционирования соединительнотканного матрикса. Наиболее известные формы ДСТ, называемые синдромными или дифференцированными, связаны с дефектами в конкретных генах.

Для наглядности рассмотрим основные гены и связанные с ними состояния в виде таблицы.

Важно понимать, что существует и большая группа недифференцированных дисплазий соединительной ткани, при которых клинические признаки есть, но они не укладываются в рамки конкретного синдрома. В таких случаях выявить одну конкретную мутацию часто не удается, и предполагается участие нескольких генов (полигенный характер).

Основные типы наследования дисплазии соединительной ткани

Способ передачи генетического дефекта от родителей к детям определяет вероятность развития заболевания в семье. Существует несколько основных моделей, по которым ДСТ может передаваться из поколения в поколение.

• Аутосомно-доминантный тип. Это наиболее частый вариант наследования для многих синдромных форм ДСТ (например, синдрома Марфана, большинства типов синдрома Элерса-Данлоса). Для развития заболевания достаточно получить всего одну копию «дефектного» гена от одного из родителей. Если один из родителей имеет такое заболевание, то риск передачи его каждому ребенку составляет 50%, независимо от пола ребенка.
• Аутосомно-рецессивный тип. При этом типе наследования заболевание проявляется только в том случае, если ребенок получает две копии измененного гена — по одной от каждого из родителей. Сами родители при этом, как правило, здоровы, но являются бессимптомными носителями одной копии дефектного гена. Если оба родителя — носители, то вероятность рождения больного ребенка составляет 25%, вероятность рождения здорового ребенка-носителя — 50%, и вероятность рождения полностью здорового ребенка (без дефектного гена) — 25%.
• Х-сцепленный тип. В этом случае дефектный ген расположен на Х-хромосоме. Такие заболевания чаще и тяжелее проявляются у мальчиков, поскольку у них только одна Х-хромосома. Девочки, имея вторую, здоровую Х-хромосому, могут быть носителями или иметь более легкие симптомы.

Проникающая способность и выразительность генов: почему симптомы ДСТ так разнообразны

Часто пациенты и их родственники задаются вопросом: почему у членов одной семьи с одним и тем же диагнозом проявления болезни могут сильно отличаться? Один страдает от серьезных проблем с сердцем, а другой — только от гипермобильности суставов. Ответ кроется в таких генетических понятиях, как пенетрантность и экспрессивность.

Пенетрантность (проникающая способность) — это процент людей, у которых при наличии мутантного гена проявляются какие-либо признаки заболевания. Если пенетрантность составляет 100%, то у каждого носителя гена будут симптомы. Если она ниже, например 80%, то 20% носителей гена могут не иметь никаких проявлений, но при этом передавать его своим детям. Это объясняет так называемые «пропуски поколений».

Экспрессивность (выразительность) — это степень тяжести проявлений заболевания у разных людей с одной и той же мутацией. Она может быть разной даже в пределах одной семьи. На экспрессивность влияют другие гены, факторы внешней среды, образ жизни. Именно вариабельная экспрессивность объясняет, почему спектр симптомов и их тяжесть при дисплазии соединительной ткани могут быть настолько широкими — от минимальных до жизнеугрожающих.

Роль спонтанных мутаций в развитии дисплазии соединительной ткани

Иногда ребенок рождается с признаками ДСТ, хотя в его семье ранее не было подобных случаев. Это может быть связано с новой, или спонтанной (впервые возникшей), мутацией. Такая мутация возникает случайно в половой клетке (сперматозоиде или яйцеклетке) одного из здоровых родителей или на самых ранних стадиях развития эмбриона. В этом случае заболевание появляется в семье впервые.

Это важный момент, который помогает понять, что возникновение заболевания в семье не является чьей-либо виной. У человека со спонтанной мутацией риск передать это состояние своим детям будет таким же, как и при унаследованной форме (например, 50% при аутосомно-доминантном типе).

Значение генетического консультирования для семей с ДСТ

Если в семье есть случаи дисплазии соединительной ткани или подозрения на нее, очень важную роль играет медико-генетическое консультирование. Это консультация со специалистом (врачом-генетиком), которая помогает решить несколько задач:

• Уточнение диагноза. Генетик помогает проанализировать родословную, оценить клинические проявления и определить, есть ли необходимость в проведении ДНК-диагностики для поиска конкретной мутации.
• Определение типа наследования. Понимание того, как заболевание передается в конкретной семье, позволяет оценить риски для других родственников.
• Прогнозирование рисков для потомства. Консультант может рассчитать вероятность рождения ребенка с ДСТ и объяснить возможные варианты планирования семьи.
• Информационная и психологическая поддержка. Получение точной информации о генетической природе состояния, его течении и прогнозе помогает семье справиться с тревогой, принять диагноз и выработать план дальнейших действий.

Генетическое консультирование — это не просто анализ, а полноценный диалог со специалистом, который помогает семье ориентироваться в сложной ситуации, связанной с наследственным заболеванием, и принимать взвешенные решения о своем здоровье и здоровье будущих детей.

Список литературы

1. Наследственные нарушения соединительной ткани в кардиологии. Диагностика и лечение. Российские рекомендации (I пересмотр) // Российский кардиологический журнал. 2013. № S1. С. 1–32.
2. Кадурина Т.И., Горбунова В.Н. Дисплазия соединительной ткани: руководство для врачей. СПб.: ЭЛБИ-СПб, 2009. 704 с.
3. Бочков Н.П. Клиническая генетика: учебник. 4-е изд., доп. и перераб. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. 592 с.
4. Malfait F., Francomano C., Byers P., et al. The 2017 international classification of the Ehlers-Danlos syndromes // American Journal of Medical Genetics Part C: Seminars in Medical Genetics. 2017. Vol. 175(1). P. 8–26.
5. Dietz H.C. Marfan syndrome. In: GeneReviews® [Internet]. Adam M.P., Ardinger H.H., Pagon R.A., et al., editors. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2023. Published 2001 Apr 18.
6. Громова О.А., Торшин И.Ю., Дыдыкина И.С., и др. Молекулярные механизмы дисплазии соединительной ткани // Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. 2015. Т. 94. № 4. С. 136–145.