Сложности выявления мозаицизма: почему анализы могут его не показать

Столкнуться с ситуацией, когда клинические проявления указывают на генетическое заболевание, а стандартные анализы показывают норму, — серьезное испытание для любого человека или семьи. Одной из частых причин такого диагностического несоответствия являются сложности выявления мозаицизма. Мозаицизм — это состояние, при котором в организме одного человека сосуществуют две или более клеточные популяции с разным генетическим набором. Это явление подобно мозаичной картине, где одни фрагменты (клетки) несут генетическое изменение, а другие — нет. Понимание причин, по которым лабораторные тесты могут «не видеть» мозаичную форму заболевания, является ключом к правильной диагностической тактике и поиску верного ответа.

Что такое мозаицизм и почему его трудно обнаружить

Чтобы понять суть проблемы, важно представить организм не как монолитную структуру, а как огромное сообщество триллионов клеток. Генетическая ошибка, вызывающая заболевание, может возникнуть не в момент оплодотворения, а на одном из последующих этапов деления клеток эмбриона. В результате часть клеток организма будет нести мутацию, а другая часть останется с нормальным генотипом. Именно это и есть мозаицизм. Основная сложность его обнаружения заключается в том, что генетический анализ проводится на ограниченном образце биологического материала (например, крови), который может не содержать измененных клеток или содержать их в слишком малом количестве, чтобы тест их зафиксировал.

Таким образом, диагностические трудности обусловлены двумя основными факторами: биологическими особенностями распределения измененных клеток в организме и техническими ограничениями самих лабораторных методов. Отрицательный результат анализа не всегда означает отсутствие проблемы, а лишь указывает на то, что в исследованном образце генетическое изменение не было найдено.

Биологические барьеры: когда мутация скрывается в самом организме

Главная причина, по которой мозаичная форма заболевания ускользает от диагностики, кроется в неравномерном распределении клеток с мутацией по разным тканям и органам. Существует несколько ключевых биологических феноменов, создающих эти «слепые зоны» для анализов.

• Тканеспецифический мозаицизм. Это наиболее частая причина диагностических трудностей. Генетическое изменение может присутствовать только в определенных тканях, например в клетках кожи или головного мозга, но полностью отсутствовать в клетках крови, которые чаще всего используют для анализа. Если клинические симптомы связаны с поражением нервной системы, а для исследования взята кровь, анализ закономерно покажет норму. Врач-генетик может заподозрить тканеспецифическую форму, сопоставляя характерные симптомы с результатами стандартных тестов.
• Низкий уровень мозаицизма. Доля клеток с мутацией может быть очень низкой. Например, только 2–3% клеток в образце несут изменение, а 97–98% являются нормальными. Большинство стандартных тестов, таких как кариотипирование, имеют порог чувствительности и не способны уловить такой низкий процент аномальных клеток. Они просто «не замечают» их на фоне преобладающего большинства нормальных.
• Герминативный (гонадный) мозаицизм. Это особый и очень сложный для диагностики случай. Мутация присутствует только в половых клетках (сперматозоидах или яйцеклетках), но отсутствует в соматических клетках (крови, кожи и др.) родителя. В такой ситуации сам родитель абсолютно здоров, и любые его анализы будут нормальными. Однако у него есть риск передачи генетического заболевания потомству. Подозрение на гонадный мозаицизм возникает в семьях, где у здоровых родителей рождается ребенок с генетическим заболеванием, которое обычно возникает спонтанно (de novo), или когда в семье рождается второй ребенок с тем же «случайным» заболеванием.

Ограничения лабораторных методов: почему не каждый тест подходит

Выбор метода исследования играет решающую роль в диагностике мозаичных состояний. Разные технологии обладают разной разрешающей способностью и чувствительностью, и то, что пропустит один метод, сможет обнаружить другой. Важно понимать возможности и ограничения каждого из них.

В следующей таблице представлены основные методы, используемые для выявления хромосомных и генных аномалий, и их возможности в диагностике мозаицизма.

Таким образом, отрицательный результат стандартного кариотипа не исключает наличия мозаицизма, который может быть выявлен более чувствительными методами, такими как FISH или NGS. Выбор конкретного теста зависит от клинической картины и диагностических предположений врача.

План действий при подозрении на невыявленный мозаицизм

Если клиническая картина и симптомы настойчиво указывают на генетическую природу состояния, а первичные анализы отрицательны, не стоит опускать руки. Существует четкий алгоритм действий, который помогает прояснить ситуацию и прийти к верному диагнозу. Это путь, который необходимо пройти вместе с опытным специалистом.

Вот основные шаги, которые обычно предпринимаются в такой ситуации:

• Консультация врача-генетика. Это первый и самый важный шаг. Только специалист может оценить всю совокупность данных: историю болезни, результаты осмотра, семейный анамнез и уже проведенные исследования. Врач-генетик определит, насколько высока вероятность мозаичной формы заболевания, и сформирует дальнейшую диагностическую стратегию.
• Повторное или расширенное тестирование. На основании клинической гипотезы может быть рекомендовано проведение более чувствительного анализа. Например, если кариотипирование не дало результата, может быть назначен метод FISH для анализа большего числа клеток или NGS для поиска генных мутаций с высокой точностью.
• Исследование других тканей. Если есть подозрение на тканеспецифический мозаицизм, врач может порекомендовать исследование другого типа клеток. Чаще всего для этой цели проводят биопсию кожи с последующим анализом культуры фибробластов (клеток соединительной ткани). В некоторых случаях может использоваться соскоб со слизистой оболочки щеки (буккальный эпителий) или анализ мочи для выделения клеток мочевыводящих путей.
• Комплексная оценка клинической картины. Важно помнить, что диагноз в генетике не всегда ставится исключительно на основании лабораторного теста. В некоторых случаях, даже при невозможности лабораторно подтвердить мозаицизм, диагноз может быть выставлен клинически, на основании совокупности характерных признаков и симптомов. Такой подход позволяет назначить правильную симптоматическую терапию и определить программу наблюдения.

Путь к постановке диагноза при подозрении на мозаицизм может быть непростым и требовать терпения. Однако современная медицинская генетика обладает мощным арсеналом методов, которые в большинстве случаев позволяют найти причину состояния и предоставить семье исчерпывающую информацию о прогнозе и дальнейших шагах.

Список литературы

1. Бочков Н. П. Медицинская генетика: учебник / Н. П. Бочков, В. П. Пузырев, С. И. Козлова; под ред. Н. П. Бочкова. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2021. — 560 с.
2. Гинтер Е. К. Медицинская генетика: учебник. — М.: Медицина, 2003. — 448 с.
3. Клинические рекомендации «Мозаичные варианты синдрома Шерешевского-Тернера у детей». Российская ассоциация эндокринологов. — 2021.
4. Nussbaum R. L., McInnes R. R., Willard H. F. Thompson & Thompson Genetics in Medicine. 8th Edition. — Philadelphia: Elsevier, 2016. — 544 p.
5. Strachan T., Read A. P. Human Molecular Genetics. 5th Edition. — Garland Science, 2018. — 784 p.
6. Gardner R. J. M., Sutherland G. R., Shaffer L. G. Chromosome Abnormalities and Genetic Counseling. 4th Edition. — Oxford University Press, 2011. — 656 p.