Гемолитико-уремический синдром: полное руководство по причинам и лечению

Гемолитико-уремический синдром (ГУС) — это редкое, но тяжелое заболевание, характеризующееся триадой признаков: микроангиопатической гемолитической анемией, тромбоцитопенией и острым повреждением почек. Микроангиопатическая гемолитическая анемия проявляется разрушением эритроцитов в мелких кровеносных сосудах, тромбоцитопения означает снижение числа тромбоцитов, что нарушает свертываемость крови, а острое повреждение почек приводит к внезапному снижению их функции. Различают типичный гемолитико-уремический синдром, ассоциированный с шигатоксин-продуцирующими бактериями Escherichia coli (STEC-ГУС), и атипичный ГУС (аГУС), связанный с генетическими или приобретенными нарушениями в системе комплемента.

Без своевременной диагностики и адекватного лечения гемолитико-уремический синдром может привести к необратимому поражению почек, требующему проведения диализа или трансплантации, а также к серьезному повреждению других органов, включая головной мозг, сердце и поджелудочную железу. При STEC-ГУС основной причиной является токсин, выделяемый некоторыми штаммами бактерий, тогда как атипичный ГУС часто обусловлен генетическими мутациями или приобретенными антителами, нарушающими естественную регуляцию системы комплемента организма.

Диагностика гемолитико-уремического синдрома включает комплекс лабораторных исследований крови для выявления гемолитической анемии, тромбоцитопении и признаков острого повреждения почек, а также специфические тесты для определения конкретного типа ГУС. Лечение варьируется в зависимости от формы заболевания: поддерживающая терапия применяется при типичном STEC-ГУС, в то время как атипичный ГУС требует целенаправленного воздействия на систему комплемента с помощью специфических препаратов для предотвращения дальнейшего повреждения органов.

Что такое гемолитико-уремический синдром (ГУС): определение и основные характеристики

Гемолитико-уремический синдром (ГУС) — это микроангиопатическая тромботическая патология, характеризующаяся системным повреждением эндотелия мелких кровеносных сосудов. В основе этого состояния лежит образование множественных тромбов в капиллярах и артериолах, что приводит к ишемии тканей и органов, а также к механическому разрушению эритроцитов. Клинически гемолитико-уремический синдром проявляется триадой признаков: микроангиопатической гемолитической анемией, снижением числа тромбоцитов (тромбоцитопенией) и острым повреждением почек.

Ключевые патологические процессы при ГУС

Развитие гемолитико-уремического синдрома запускается повреждением эндотелиальных клеток, выстилающих внутреннюю поверхность кровеносных сосудов. Это повреждение может быть вызвано различными факторами, включая токсины бактерий или генетические нарушения регуляции системы комплемента. В результате активации эндотелия происходят следующие ключевые изменения:

• Активация и агрегация тромбоцитов: Поврежденный эндотелий становится протромботическим, способствуя адгезии и агрегации тромбоцитов, что приводит к образованию микротромбов.
• Разрушение эритроцитов: Потоки крови, проходящие через суженные и частично закупоренные микротромбами сосуды, вызывают механическое повреждение эритроцитов, их фрагментацию и гемолиз. Это приводит к развитию микроангиопатической гемолитической анемии.
• Повреждение органов: Образование тромбов в микрососудах нарушает кровоснабжение тканей, приводя к ишемии и дисфункции органов, наиболее выраженно страдают почки, но также могут поражаться головной мозг, сердце, легкие и желудочно-кишечный тракт.

Основные клинико-лабораторные характеристики гемолитико-уремического синдрома

Диагностика гемолитико-уремического синдрома основывается на выявлении характерной триады симптомов и лабораторных признаков, которые отражают описанные выше патологические процессы. Важно понимать эти характеристики для своевременного распознавания и начала лечения.

Ниже представлены основные характеристики ГУС, которые помогают в его определении:

Помимо данной триады, у пациентов с гемолитико-уремическим синдромом могут наблюдаться лихорадка, неврологические нарушения (судороги, кома), поражение желудочно-кишечного тракта (боли в животе, диарея) и поражение других органов, что подчеркивает системный характер заболевания.

Классификация гемолитико-уремического синдрома (ГУС): типичный (STEC-ГУС) и атипичный (аГУС)

Понимание гемолитико-уремического синдрома (ГУС) неполно без глубокого анализа его классификации, поскольку различия в этиологии (причинах) определяют подходы к диагностике, лечению и прогнозу заболевания. Традиционно выделяют два основных типа гемолитико-уремического синдрома: типичный, или STEC-ГУС, ассоциированный с шигатоксином, и атипичный ГУС (аГУС), связанный с нарушениями в системе комплемента. Каждый из этих типов имеет свои уникальные характеристики и требует различного подхода к терапии.

Типичный гемолитико-уремический синдром (STEC-ГУС)

Типичный гемолитико-уремический синдром, также известный как STEC-ГУС, является наиболее распространенной формой заболевания, составляющей до 90% всех случаев. Он развивается вследствие инфекции бактериями Escherichia coli (кишечная палочка), которые продуцируют шигатоксин (STEC — Shiga toxin-producing Escherichia coli). Наиболее часто это штаммы E. coli O157:H7, но и другие серотипы могут быть причиной. Заболевание, как правило, манифестирует после эпизода геморрагического колита, то есть кишечной инфекции, сопровождающейся кровавой диареей. Токсин, попадая в кровоток, вызывает повреждение эндотелия мелких кровеносных сосудов, что запускает каскад патологических изменений, приводящих к тромбообразованию и гемолизу.

• Основная причина: Инфекция шигатоксин-продуцирующими штаммами E. coli.
• Предшествующие симптомы: В большинстве случаев предшествует диарея, часто кровавая, что является важным диагностическим признаком.
• Возрастная группа: Чаще всего поражает детей младшего возраста, особенно до 5 лет, но может встречаться и у взрослых.
• Прогноз: Обычно благоприятный, большинство пациентов восстанавливаются, но возможны серьезные осложнения, включая хроническую почечную недостаточность и неврологические нарушения.

Атипичный гемолитико-уремический синдром (аГУС)

Атипичный гемолитико-уремический синдром (аГУС) значительно реже встречается, чем STEC-ГУС, и не связан с инфекцией шигатоксин-продуцирующими бактериями. В основе аГУС лежит генетически обусловленная или приобретенная дисрегуляция (нарушение контроля) системы комплемента — ключевого компонента врожденного иммунитета. Система комплемента в норме играет важную роль в защите организма от инфекций и удалении поврежденных клеток, но при аГУС ее избыточная и неконтролируемая активация приводит к повреждению собственных тканей, в первую очередь эндотелия сосудов. Это ведет к образованию микротромбов, разрушению эритроцитов и острому повреждению почек, аналогично типичному ГУС, но по иному патогенетическому механизму.

Причины дисрегуляции системы комплемента при атипичном гемолитико-уремическом синдроме включают:

• Генетические мутации: В генах, кодирующих белки, участвующие в регуляции комплемента (например, факторы H, I, мембранный кофакторный белок CD46, фактор B, C3). Эти мутации делают систему комплемента чрезмерно активной или неспособной эффективно выключаться.
• Приобретенные антитела: В редких случаях аГУС может быть вызван выработкой аутоантител против регуляторных белков комплемента, чаще всего против фактора H, что нарушает его функцию.
• Триггеры: Даже при наличии генетической предрасположенности, аГУС часто провоцируется внешними факторами, такими как инфекции (не STEC), беременность, некоторые лекарственные препараты, злокачественные новообразования или аутоиммунные заболевания.

Ключевые различия между STEC-ГУС и аГУС

Понимание фундаментальных различий между типичным и атипичным гемолитико-уремическим синдромом критически важно для выбора адекватной стратегии лечения. В следующей таблице представлены основные характеристики, позволяющие дифференцировать эти два типа ГУС.

Причины типичного гемолитико-уремического синдрома (STEC-ГУС): роль бактерий E. coli

Типичный гемолитико-уремический синдром (STEC-ГУС) развивается в подавляющем большинстве случаев как осложнение инфекции, вызванной определенными штаммами бактерий Escherichia coli (кишечная палочка), которые способны продуцировать мощные токсины, известные как шигатоксины. Именно эти токсины являются ключевым звеном в патогенезе STEC-ГУС, запуская каскад повреждений, приводящих к характерной триаде симптомов. Понимание роли этих бактерий и их токсинов имеет решающее значение для профилактики и своевременной диагностики заболевания.

Шигатоксин-продуцирующие Escherichia coli (STEC): основной возбудитель

Основной причиной типичного гемолитико-уремического синдрома являются бактерии Escherichia coli, которые получили название шигатоксин-продуцирующих E. coli, или STEC. Эти бактерии отличаются от большинства безвредных штаммов E. coli, постоянно обитающих в кишечнике человека, способностью вырабатывать один или оба типа шигатоксинов — Stx1 и Stx2. Наиболее известным и часто встречающимся штаммом, вызывающим тяжелые формы STEC-ГУС, является E. coli O157:H7, но и другие серотипы, такие как O26, O103, O111, O145 и O104:H4, также способны продуцировать шигатоксины и вызывать заболевание. Шигатоксины представляют собой мощные клеточные яды, которые после всасывания в кровоток избирательно повреждают клетки, имеющие специфические рецепторы на своей поверхности.

Основные характеристики STEC-штаммов, ответственных за типичный гемолитико-уремический синдром:

• Продукция шигатоксинов (Stx1 и/или Stx2): Эти токсины, в особенности Stx2, являются главным фактором вирулентности. Они относятся к классу веротоксинов и способны непосредственно повреждать клетки эндотелия кровеносных сосудов.
• Адгезия к энтероцитам: Многие патогенные STEC-штаммы обладают способностью прочно прикрепляться к клеткам кишечника (энтероцитам), что позволяет им колонизировать кишечник, размножаться и эффективно выделять токсин в просвет кишечника, откуда он затем может всасываться в системный кровоток.
• Высокая инфекционная доза: Для развития инфекции требуется относительно небольшое количество бактерий STEC, что облегчает их передачу и распространение.

Механизм действия шигатоксина: от кишечника до почек

Развитие типичного гемолитико-уремического синдрома начинается после заражения STEC-бактериями, которые, размножаясь в желудочно-кишечном тракте, выделяют шигатоксины. Эти токсины представляют собой белки, которые проникают через стенку кишечника в кровоток. Далее шигатоксины циркулируют по всему организму и избирательно связываются с рецепторами глоботриаозилцерамида (Gb3), которые в большом количестве экспрессируются на поверхности эндотелиальных клеток мелких кровеносных сосудов, особенно в почках, но также в головном мозге и других органах. После связывания токсин попадает внутрь клетки и нарушает синтез белка, что приводит к гибели эндотелиальных клеток.

Повреждение эндотелия сосудов шигатоксином вызывает следующие ключевые события:

• Активация свертывающей системы: Поврежденные эндотелиальные клетки активируют тромбоциты и факторы свертывания крови, что приводит к образованию микротромбов внутри мелких сосудов (микроангиопатическая тромботическая ангиопатия).
• Механический гемолиз: Микротромбы сужают просвет сосудов, создавая механические препятствия для прохождения эритроцитов. При прохождении через такие суженные участки эритроциты повреждаются и разрушаются (гемолизируются), образуя характерные фрагменты — шистоциты. Это приводит к микроангиопатической гемолитической анемии.
• Ишемическое повреждение органов: Образование микротромбов нарушает кровоснабжение тканей и органов, вызывая их ишемию (кислородное голодание) и дисфункцию. Почки являются наиболее уязвимым органом из-за высокой концентрации Gb3-рецепторов в клубочках, что объясняет острое повреждение почек как одно из центральных проявлений гемолитико-уремического синдрома.

Источники и пути передачи инфекции STEC

Основными резервуарами шигатоксин-продуцирующих Escherichia coli являются домашние и дикие жвачные животные, особенно крупный рогатый скот. Эти животные могут быть носителями STEC, не проявляя при этом признаков заболевания, но выделяя бактерии с фекалиями в окружающую среду. Оттуда бактерии могут распространяться и заражать человека.

Наиболее распространенные пути передачи инфекции STEC включают:

• Пищевой путь: Употребление в пищу зараженных продуктов является основным способом передачи. Это может быть недостаточно термически обработанное мясо (особенно говяжий фарш), непастеризованное молоко и молочные продукты, а также свежие овощи и фрукты, загрязненные фекалиями животных или орошаемые зараженной водой.
• Водный путь: Употребление некипяченой воды из загрязненных источников, плавание в зараженных водоемах (бассейны, озера, реки).
• Контактный путь: Прямой контакт с зараженными животными (например, на фермах, в зоопарках), а также контакт с фекалиями инфицированных людей (особенно в детских коллективах или учреждениях по уходу) может привести к передаче инфекции.
• Перекрестное загрязнение: Распространение бактерий с одной поверхности или продукта на другой (например, использование одной разделочной доски для сырого мяса и овощей без последующей дезинфекции).

Факторы риска и эпидемиологические особенности STEC-ГУС

Типичный гемолитико-уремический синдром чаще всего поражает детей младшего возраста (до 5 лет), хотя может встречаться и у взрослых, особенно пожилых людей и лиц с ослабленным иммунитетом. Основным фактором риска является контакт с источником STEC-инфекции. Вспышки STEC-ГУС часто связаны с массовыми заражениями через продукты питания или воду, в то время как спорадические случаи могут быть результатом индивидуального контакта.

В таблице ниже представлены ключевые факторы риска и этапы развития типичного гемолитико-уремического синдрома:

Важно отметить, что не у всех, кто заразился STEC, развивается гемолитико-уремический синдром. Риск развития STEC-ГУС зависит от множества факторов, включая дозу токсина, особенности штамма E. coli, возраст пациента и индивидуальную чувствительность организма.

Генетические и приобретенные причины атипичного гемолитико-уремического синдрома (аГУС)

Атипичный гемолитико-уремический синдром (аГУС) представляет собой редкое, но тяжелое заболевание, которое отличается от типичного STEC-ГУС по своей этиологии. В основе развития аГУС лежит системная дисрегуляция (нарушение контроля) альтернативного пути системы комплемента — ключевого компонента врожденного иммунитета. Эта дисрегуляция приводит к неконтролируемой активации комплемента на поверхности собственных клеток организма, особенно эндотелиальных, вызывая их повреждение, тромбообразование и гемолиз. Причины такого нарушения регуляции могут быть как генетическими, так и приобретенными, а часто и их комбинацией.

Генетические мутации как основа атипичного гемолитико-уремического синдрома

Большинство случаев атипичного гемолитико-уремического синдрома связаны с наследственными нарушениями в генах, кодирующих белки, участвующие в регуляции системы комплемента. Эти генетические мутации приводят к тому, что система комплемента теряет способность эффективно различать собственные клетки организма от патогенов и чрезмерно активируется, повреждая здоровые ткани. Наиболее часто мутации обнаруживаются в генах, отвечающих за ключевые регуляторы комплементарного каскада, особенно его альтернативного пути.

Перечень основных генов и белков, мутации в которых ассоциированы с аГУС:

• Ген фактора H (CFH): Фактор H является основным плазменным ингибитором альтернативного пути комплемента. Мутации в гене CFH приводят к снижению его функции, в результате чего комплемент активируется бесконтрольно, особенно на поверхности эндотелиальных клеток. Это наиболее частая генетическая причина аГУС.
• Ген мембранного кофакторного белка (MCP или CD46): MCP — это трансмембранный белок, который экспрессируется на поверхности большинства клеток человека и защищает их от комплемент-опосредованного повреждения. Мутации в гене MCP снижают эту защитную функцию, делая клетки более уязвимыми для активации комплемента.
• Ген фактора I (CFI): Фактор I — сериновая протеаза, которая вместе с фактором H и MCP расщепляет и инактивирует активированные компоненты комплемента. Дефекты в гене CFI нарушают эту инактивацию, что также ведет к неконтролируемой активации.
• Гены С3 и фактора B (CFB): В меньшем числе случаев аГУС обусловлен мутациями в генах С3 (основной компонент комплемента) или CFB (ключевой компонент С3-конвертазы альтернативного пути), эти мутации делают сами компоненты комплемента более устойчивыми к инактивации или более активными, способствуя избыточному образованию фрагмента C3b, который является центральным элементом патогенеза аГУС.
• Другие генетические факторы: Реже обнаруживаются мутации в генах тромбомодулина (THBD) или белка-кофактора С1-эстеразы (C1NH), которые также играют роль в регуляции системы комплемента или процессах свертывания крови.

Наличие этих генетических мутаций часто означает пожизненную предрасположенность к развитию аГУС, и даже после успешного лечения существует риск рецидивов, особенно при воздействии провоцирующих факторов.

Приобретенные факторы и аутоантитела при атипичном гемолитико-уремическом синдроме

Помимо генетических дефектов, атипичный гемолитико-уремический синдром может быть вызван приобретенными причинами, которые также приводят к дисрегуляции системы комплемента. Наиболее значимым приобретенным фактором является выработка организмом аутоантител против собственных регуляторных белков комплемента. Эти антитела нейтрализуют функцию регуляторов, тем самым способствуя неконтролируемой активации.

• Аутоантитела к фактору H: Это наиболее распространенная приобретенная причина аГУС, особенно у детей. Антитела связываются с фактором H и нарушают его способность регулировать альтернативный путь комплемента, что приводит к его избыточной активации и повреждению тканей. Диагностика этих антител имеет ключевое значение, так как их наличие может влиять на выбор терапевтической стратегии.
• Другие приобретенные антитела: В редких случаях обнаруживаются аутоантитела к другим компонентам системы комплемента, таким как фактор I.

Помимо аутоантител, существуют различные состояния и внешние факторы, которые могут выступать в качестве триггеров или сопутствующих причин развития аГУС, особенно у лиц с уже существующей генетической предрасположенностью. Эти триггеры сами по себе не вызывают аГУС у здоровых людей, но могут спровоцировать манифестацию заболевания у предрасположенных пациентов, дестабилизируя и без того уязвимую систему комплемента.

Основные триггеры аГУС включают:

• Инфекции: Любые инфекции, как бактериальные, так и вирусные (например, грипп, ВИЧ, пневмококковая инфекция), могут стать пусковым фактором. В отличие от STEC-ГУС, здесь не требуется выработка шигатоксина, а любая системная инфекция, активирующая воспалительный ответ и комплемент, может быть опасна.
• Беременность и послеродовой период: Гормональные изменения и стресс для организма во время беременности могут спровоцировать дебют или рецидив аГУС.
• Некоторые лекарственные препараты: Ряд препаратов, включая иммуносупрессанты (например, ингибиторы кальциневрина, такие как такролимус и циклоспорин), химиотерапевтические средства (гемцитабин, митомицин), а также оральные контрацептивы, могут быть триггерами аГУС.
• Аутоиммунные заболевания: Системная красная волчанка, склеродермия и другие аутоиммунные состояния, характеризующиеся хроническим воспалением и активацией иммунной системы, могут способствовать развитию аГУС.
• Злокачественные новообразования: Некоторые онкологические заболевания, особенно аденокарциномы, могут ассоциироваться с аГУС, вероятно, из-за активации свертывания и комплемента, вызванной опухолью.
• Трансплантация органов: Особенно после трансплантации почки, аГУС может развиться как рецидив основного заболевания или как новый эпизод, спровоцированный иммунологическими реакциями и приемом иммуносупрессантов.

Взаимодействие генетической предрасположенности и внешних триггеров

В большинстве случаев атипичного гемолитико-уремического синдрома наблюдается сложная взаимосвязь между генетической предрасположенностью и воздействием внешних провоцирующих факторов. Это явление часто описывается как модель "двух ударов": наличие генетической мутации (первый удар) создает уязвимость системы комплемента, но для клинической манифестации заболевания часто требуется дополнительный фактор (второй удар) — такой как инфекция, беременность или прием определенных препаратов — который вызывает избыточную активацию комплемента и запускает патологический каскад.

Понимание этой комплексной этиологии аГУС крайне важно для диагностики и разработки индивидуализированных стратегий лечения, поскольку многие пациенты имеют мутации в нескольких генах или сочетание генетической предрасположенности с наличием приобретенных антител. Идентификация конкретных генетических дефектов и исключение приобретенных форм заболевания позволяют выбрать наиболее эффективную терапию и прогнозировать течение болезни.

Ниже представлена сравнительная таблица основных причин аГУС, отражающая их природу и механизмы воздействия:

Механизмы развития гемолитико-уремического синдрома (ГУС): повреждение эндотелия и тромбообразование

Несмотря на различные начальные причины, типичный гемолитико-уремический синдром (STEC-ГУС) и атипичный гемолитико-уремический синдром (аГУС) имеют общий патологический механизм, который заключается в повреждении эндотелия мелких кровеносных сосудов и развитии тромботической микроангиопатии (ТМА). Этот процесс ведет к формированию микротромбов, механическому разрушению эритроцитов и ишемическому повреждению органов, особенно почек. Понимание этих механизмов позволяет не только объяснить клинические проявления гемолитико-уремического синдрома, но и определить целевые точки для терапевтического воздействия.

Ключевая роль эндотелиального повреждения при гемолитико-уремическом синдроме

Эндотелиальные клетки, выстилающие внутреннюю поверхность кровеносных сосудов, в норме играют критическую роль в поддержании сосудистого тонуса, регуляции свертывания крови и предотвращении прилипания тромбоцитов. В здоровом состоянии эндотелий обладает мощными антитромботическими свойствами. Однако при гемолитико-уремическом синдроме происходит его непосредственное повреждение или активация, что превращает эндотелиальные клетки из защитного барьера в протромботический фактор, запускающий каскад патологических изменений.

• При STEC-ГУС: Шигатоксины, вырабатываемые бактериями E. coli, после всасывания в кровоток избирательно связываются с рецепторами глоботриазилцерамида (Gb3) на поверхности эндотелиальных клеток, особенно высоко экспрессированными в почках. Проникнув внутрь клетки, токсин блокирует синтез белка, что приводит к необратимому повреждению и гибели эндотелиальных клеток.
• При аГУС: Неконтролируемая активация альтернативного пути системы комплемента приводит к избыточному образованию мембраноатакующего комплекса (МАК или C5b-9) на поверхности собственных эндотелиальных клеток. Этот комплекс, являясь мощным цитолитическим агентом, вызывает прямое повреждение и лизис эндотелия, нарушая его целостность и функцию.

В обоих случаях поврежденный эндотелий утрачивает свои антитромботические свойства, начинает экспрессировать прокоагулянтные молекулы и адгезивные белки, такие как фактор фон Виллебранда (vWF), что создает благоприятные условия для образования тромбов.

Развитие тромботической микроангиопатии (ТМА)

Тромботическая микроангиопатия (ТМА) — это центральный патологический процесс при гемолитико-уремическом синдроме, характеризующийся образованием множественных микротромбов в капиллярах и артериолах. Этот процесс является прямым следствием повреждения эндотелия и запускает порочный круг, приводящий к основным клиническим проявлениям ГУС.

После повреждения эндотелиальной клетки происходит активация следующих звеньев:

• Активация и агрегация тромбоцитов: Поврежденный эндотелий обнажает субэндотелиальный матрикс и высвобождает гиперполимеризованный фактор фон Виллебранда, который способствует адгезии (прилипанию) и агрегации тромбоцитов. Тромбоциты прилипают к поврежденным участкам, активируются и начинают образовывать рыхлые тромбы.
• Активация системы свертывания: Поврежденные эндотелиальные клетки также экспрессируют тканевой фактор, который активирует внешний путь свертывания крови. Это приводит к образованию фибрина и стабилизации тромбов. Совместно тромбоциты и фибрин формируют микротромбы, которые частично или полностью закупоривают просвет мелких кровеносных сосудов.
• Потребление тромбоцитов (тромбоцитопения): Постоянное образование микротромбов приводит к быстрому потреблению тромбоцитов из циркулирующей крови. Это вызывает характерное для гемолитико-уремического синдрома снижение количества тромбоцитов (тромбоцитопению), что, парадоксально, может сочетаться с повышенной склонностью к тромбозам.

Формирование микроангиопатической гемолитической анемии (МАГА)

Микроангиопатическая гемолитическая анемия (МАГА) является еще одной ключевой характеристикой гемолитико-уремического синдрома и тесно связана с развитием тромботической микроангиопатии. По мере образования микротромбов в мелких сосудах, просвет этих сосудов сужается и становится неровным. Эритроциты, проходя через такие измененные и частично закупоренные капилляры, подвергаются механическому стрессу.

Механизм развития МАГА включает:

• Механическое разрушение эритроцитов: Сила сдвига и трение о нити фибрина и тромбоцитарные агрегаты приводят к фрагментации эритроцитов. Они буквально разрываются на части, образуя характерные патологические формы — шистоциты (фрагментированные эритроциты), которые являются диагностическим маркером МАГА.
• Внутрисосудистый гемолиз: Разрушение эритроцитов происходит непосредственно в кровеносных сосудах (внутрисосудистый гемолиз). Это приводит к высвобождению гемоглобина в плазму крови.
• Лабораторные признаки: В результате гемолиза снижается уровень гемоглобина, повышается уровень непрямого билирубина и лактатдегидрогеназы (ЛДГ), а также снижается уровень гаптоглобина — белка, который связывает свободный гемоглобин.

Эти процессы приводят к кислородному голоданию тканей и усугубляют повреждение органов, так как снижается способность крови переносить кислород.

Повреждение почек и других органов при гемолитико-уремическом синдроме

Почки являются наиболее уязвимым органом при гемолитико-уремическом синдроме, что и отражено в названии заболевания. Однако тромботическая микроангиопатия носит системный характер и может поражать любой орган, имеющий богатое микрососудистое русло.

• Почечное повреждение: В почках микротромбы образуются преимущественно в капиллярах клубочков (гломерулярные капилляры), а также в афферентных артериолах. Обструкция этих сосудов приводит к ишемии (недостаточному кровоснабжению) и последующему повреждению клеток почечных клубочков и канальцев. Это проявляется острым повреждением почек, которое может быстро прогрессировать до острой почечной недостаточности, требующей диализа. Повышаются уровни креатинина и мочевины в крови, снижается диурез.
• Неврологические нарушения: Поражение сосудов головного мозга может вызывать ишемию и микроинфаркты. Это проявляется разнообразными неврологическими симптомами, такими как судороги, нарушение сознания (от сонливости до комы), инсультоподобные состояния, головные боли.
• Поражение желудочно-кишечного тракта: Тромботическая микроангиопатия в сосудах кишечника может вызывать ишемическое повреждение слизистой оболочки, что проявляется болями в животе, рвотой, диареей (часто кровавой при STEC-ГУС). В тяжелых случаях возможно развитие кишечной непроходимости или перфорации.
• Поражение сердца: Микротромбы в коронарных сосудах могут приводить к ишемии миокарда, развитию сердечной недостаточности или аритмий.
• Поражение поджелудочной железы: Ишемия поджелудочной железы может вызвать панкреатит и нарушить ее экзокринную и эндокринную функции, включая развитие сахарного диабета.

Системность повреждения и множественность поражаемых органов подчеркивают тяжесть гемолитико-уремического синдрома и необходимость комплексного подхода к его лечению.

Сравнительный механизм развития STEC-ГУС и аГУС

Несмотря на общий конечный путь патогенеза, инициирующие события и некоторые особенности развития гемолитико-уремического синдрома различаются между его типичной и атипичной формами. В следующей таблице представлены основные этапы и их механизмы.

Клинические проявления гемолитико-уремического синдрома (ГУС): характерные симптомы и признаки

Клинические проявления гемолитико-уремического синдрома (ГУС) представляют собой комплекс симптомов, которые возникают в результате системного повреждения эндотелия и развития тромботической микроангиопатии. Хотя основная триада включает микроангиопатическую гемолитическую анемию, тромбоцитопению и острое повреждение почек, заболевание часто затрагивает и другие органы, вызывая широкий спектр внепочечных симптомов. Своевременное распознавание этих признаков критически важно для ранней диагностики и начала лечения, что значительно улучшает прогноз для пациентов.

Симптомы, связанные с триадой гемолитико-уремического синдрома

Основная клиническая картина гемолитико-уремического синдрома напрямую вытекает из его ключевых патологических компонентов: разрушения эритроцитов, снижения количества тромбоцитов и нарушения функции почек. Эти проявления могут развиваться остро и быстро прогрессировать, требуя немедленной медицинской помощи.

Микроангиопатическая гемолитическая анемия

Развитие микроангиопатической гемолитической анемии при ГУС обусловлено механическим разрушением эритроцитов в суженных и закупоренных микротромбами сосудах. Клинически это проявляется признаками кислородного голодания тканей:

• Бледность кожных покровов и слизистых оболочек: Является одним из наиболее заметных признаков, отражающим снижение уровня гемоглобина.
• Общая слабость и повышенная утомляемость: Пациенты ощущают нехватку энергии, что связано с недостаточным снабжением тканей кислородом.
• Одышка: Учащенное или затрудненное дыхание, особенно при физической нагрузке, является компенсаторной реакцией организма на анемию.
• Тахикардия: Учащенное сердцебиение также служит компенсаторным механизмом для увеличения доставки кислорода к тканям.
• Желтушность кожных покровов или склер: Может возникать вследствие повышения уровня непрямого билирубина, образующегося при распаде гемоглобина.

Тромбоцитопения

Снижение количества тромбоцитов, вызванное их потреблением в процессе тромбообразования, может приводить к повышенной кровоточивости, хотя ее выраженность варьируется. Клинические проявления тромбоцитопении включают:

• Петехии и пурпура: Мелкие точечные кровоизлияния (петехии) или более крупные синяки (пурпура) на коже и слизистых оболочках, возникающие спонтанно или при минимальном воздействии.
• Кровотечения из слизистых оболочек: Носовые кровотечения (эпистаксис), кровоточивость десен, а также появление крови в моче (гематурия) или стуле (мелена).
• Другие кровотечения: В тяжелых случаях возможны внутренние кровотечения, включая желудочно-кишечные кровотечения, которые могут быть жизнеугрожающими.

Важно отметить, что, несмотря на тромбоцитопению, основным риском при ГУС является именно тромбоз, а не кровотечение, поскольку активное образование микротромбов преобладает.

Острое повреждение почек

Поражение почек является одним из наиболее серьезных и характерных признаков гемолитико-уремического синдрома, часто определяющим исход заболевания. Клинически острое повреждение почек проявляется следующими симптомами:

• Снижение объема выделяемой мочи (олигурия) или полное ее отсутствие (анурия): Это прямой результат обструкции почечных капилляров микротромбами и повреждения почечной ткани.
• Отеки: Задержка жидкости в организме из-за нарушения выделительной функции почек приводит к появлению отеков лица, конечностей, а иногда и генерализованных отеков.
• Повышение артериального давления (артериальная гипертензия): Часто развивается вследствие повреждения почечных сосудов и нарушения регуляции водно-солевого баланса.
• Симптомы уремии: Накопление токсических продуктов обмена веществ (креатинин, мочевина) при тяжелой почечной недостаточности может вызывать тошноту, рвоту, потерю аппетита, а также неврологические нарушения.

Внепочечные проявления гемолитико-уремического синдрома

Хотя почки являются основным органом-мишенью при гемолитико-уремическом синдроме, тромботическая микроангиопатия может поражать микрососуды любых других органов, что приводит к широкому спектру внепочечных симптомов. Их наличие и выраженность могут значительно утяжелять состояние пациента.

Неврологические симптомы

Поражение сосудов головного мозга является одним из наиболее частых и опасных внепочечных проявлений ГУС, особенно при атипичном гемолитико-уремическом синдроме (аГУС). Неврологические осложнения могут проявляться:

• Различными нарушениями сознания: От легкой спутанности и сонливости до ступора и комы.
• Судорожными припадками: Могут быть генерализованными или фокальными, указывая на очаговое поражение мозга.
• Инсультоподобными состояниями: Включая слабость в конечностях, нарушения речи или зрения, что связано с ишемическими повреждениями головного мозга.
• Сильными головными болями: Часто сопровождаются тошнотой и рвотой.
• Психическими изменениями: Раздражительность, апатия, изменения поведения.

Желудочно-кишечные нарушения

Повреждение микрососудов желудочно-кишечного тракта, особенно характерное для STEC-ГУС, может вызывать разнообразные симптомы:

• Боли в животе: Могут быть схваткообразными, выраженными, обусловленными ишемией кишечной стенки.
• Рвота и диарея: Часто предшествуют развитию ГУС при STEC-ассоциированной форме, причем диарея может быть кровавой (геморрагический колит).
• Осложнения: В тяжелых случаях возможно развитие ишемического колита, инвагинации кишечника, перфорации или некроза кишечной стенки.

Сердечно-сосудистые проявления

ГУС может оказывать серьезное влияние на сердечно-сосудистую систему, проявляясь:

• Артериальной гипертензией: Как следствие почечного поражения или системного воспаления.
• Сердечной недостаточностью: Вследствие повреждения миокарда (кардиомиопатии), ишемии или выраженной анемии.
• Аритмиями: Нарушения сердечного ритма, вызванные ишемией или электролитными нарушениями.

Поражение поджелудочной железы и другие системные признаки

Тромботическая микроангиопатия может затронуть поджелудочную железу, приводя к следующим состояниям:

• Панкреатит: Воспаление поджелудочной железы, проявляющееся сильными болями в животе, тошнотой, рвотой и повышением уровня ферментов поджелудочной железы в крови.
• Сахарный диабет: Повреждение островковых клеток поджелудочной железы может привести к нарушению выработки инсулина и развитию сахарного диабета, который может быть временным или постоянным.
• Лихорадка: Неспецифический симптом, часто наблюдаемый у пациентов с ГУС, особенно на фоне инфекционного пускового фактора.
• Общее недомогание: Чувство общего нездоровья, слабость.

Особенности клинической картины STEC-ГУС и аГУС

Хотя основные проявления триады гемолитико-уремического синдрома схожи при обеих формах, существуют некоторые клинические различия, которые помогают в дифференциальной диагностике и определяют дальнейшую тактику ведения пациента. Эти различия касаются предшествующих симптомов, возраста начала заболевания и особенностей системного поражения.

Диагностика гемолитико-уремического синдрома (ГУС): лабораторные и инструментальные исследования

Своевременная и точная диагностика гемолитико-уремического синдрома (ГУС) имеет решающее значение для выбора правильной тактики лечения и улучшения прогноза для пациента. Диагностический процесс включает комплекс лабораторных исследований для подтверждения классической триады (микроангиопатической гемолитической анемии, тромбоцитопении и острого повреждения почек), а также специфические тесты для дифференциации между типичным (STEC-ГУС) и атипичным гемолитико-уремическим синдромом (аГУС). Инструментальные методы используются для оценки степени поражения органов.

Лабораторная диагностика гемолитико-уремического синдрома: подтверждение триады

Первоочередной задачей лабораторной диагностики является подтверждение наличия трех ключевых компонентов, определяющих гемолитико-уремический синдром. Это позволяет установить диагноз ГУС и начать соответствующую поддерживающую терапию.

Микроангиопатическая гемолитическая анемия (МАГА)

Для выявления и подтверждения микроангиопатической гемолитической анемии проводят следующие исследования:

• Общий анализ крови: Выявляет снижение уровня гемоглобина (анемию), снижение количества эритроцитов.
• Мазок периферической крови: Ключевой метод для обнаружения шистоцитов (фрагментированных эритроцитов), которые являются патогномоничным признаком механического разрушения эритроцитов в микрососудах. Их наличие подтверждает микроангиопатический характер анемии.
• Лактатдегидрогеназа (ЛДГ): Повышение уровня ЛДГ в сыворотке крови является чувствительным маркером внутрисосудистого гемолиза.
• Гаптоглобин: Снижение уровня гаптоглобина в плазме крови свидетельствует о повышенном потреблении этого белка, который связывает свободный гемоглобин, высвобождающийся при гемолизе.
• Непрямой билирубин: Повышение уровня непрямого (несвязанного) билирубина также указывает на усиленное разрушение эритроцитов.
• Ретикулоциты: Количество ретикулоцитов (молодых эритроцитов) может быть нормальным или повышенным, отражая компенсаторную активность костного мозга.

Тромбоцитопения

Снижение количества тромбоцитов является одним из столпов диагностики гемолитико-уремического синдрома. Для ее оценки используют:

• Общий анализ крови: Показывает снижение числа тромбоцитов до уровня менее 150 × 109/л, что указывает на их потребление в процессе образования микротромбов.

Острое повреждение почек

Почечная недостаточность при гемолитико-уремическом синдроме является наиболее серьезным проявлением и требует тщательного мониторинга. Диагностика острого повреждения почек включает:

• Биохимический анализ крови: Выявляет повышение уровня креатинина и мочевины — маркеров нарушения клубочковой фильтрации и выделительной функции почек.
• Электролиты крови: Могут быть нарушены, например, повышение уровня калия (гиперкалиемия) и фосфатов (гиперфосфатемия), а также метаболический ацидоз.
• Общий анализ мочи: Может выявить протеинурию (белок в моче), гематурию (кровь в моче), а также наличие эритроцитарных цилиндров, что указывает на повреждение почечных клубочков.
• Суточный диурез: Снижение объема выделяемой мочи (олигурия) или полное ее отсутствие (анурия) являются прямыми признаками тяжелой почечной недостаточности.

Дифференциальная диагностика: отличия STEC-ГУС от аГУС

После подтверждения диагноза гемолитико-уремического синдрома критически важно определить его тип — типичный (STEC-ГУС) или атипичный (аГУС), поскольку это определяет подходы к специфической терапии. Различия в этиологии требуют применения целенаправленных тестов.

Диагностика типичного гемолитико-уремического синдрома (STEC-ГУС)

Диагностика STEC-ГУС направлена на выявление шигатоксин-продуцирующих бактерий E. coli или их токсинов:

• Анализ кала на шигатоксин: Основной метод диагностики. Проводится выявление шигатоксина (Stx1 и/или Stx2) в кале с помощью иммуноферментного анализа (ИФА) или полимеразной цепной реакции (ПЦР).
• Посев кала на STEC: Бактериологический посев кала с целью выделения и идентификации штаммов E. coli O157:H7 и других STEC-штаммов. Это подтверждает наличие инфекции.
• Исследование анамнестических данных: Наличие предшествующей кровавой диареи, особенно у детей младшего возраста, является сильным указанием на STEC-ГУС.

Диагностика атипичного гемолитико-уремического синдрома (аГУС)

Диагностика аГУС — более сложный процесс, требующий комплексной оценки системы комплемента и генетического анализа, если результаты на STEC отрицательные:

• Исключение STEC-ГУС: Отрицательные результаты тестов на шигатоксин и STEC-бактерии в кале являются первым шагом в диагностике аГУС.
• Оценка системы комплемента:
  • Уровни C3 и C4: Измеряются уровни компонентов комплемента C3 и C4. При аГУС часто наблюдается нормальный или слегка сниженный уровень C3 и нормальный уровень C4, что отличает его от некоторых других комплемент-опосредованных заболеваний.
  • Уровни регуляторных белков комплемента: Измеряются уровни фактора H, фактора I, мембранного кофакторного белка (MCP или CD46). Дефицит или аномалия этих белков может указывать на аГУС.
  • Активация комплемента: Определяются маркеры активации комплемента, такие как фрагмент Bb (продукт расщепления фактора B альтернативного пути) и растворимый C5b-9 (SC5b-9), которые показывают неконтролируемую активность комплемента.
• Определение аутоантител: Проводится поиск аутоантител к фактору H, которые являются распространенной приобретенной причиной аГУС, особенно у детей.
• Генетическое тестирование: Наиболее важный метод для выявления аГУС, связанного с генетическими мутациями. Анализируются гены, кодирующие белки, участвующие в регуляции системы комплемента (CFH, MCP, CFI, C3, CFB, THBD и другие). Генетический анализ позволяет подтвердить предрасположенность и является критическим для долгосрочного прогноза и тактики лечения.
• Активность ADAMTS13: Определение активности фермента ADAMTS13. При ГУС его активность, как правило, находится в пределах нормы (>10-20%), что позволяет исключить тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру (ТТП), при которой активность ADAMTS13 значительно снижена (10-20%) Нормальная (>10-20%) Значительно снижена (