Атипичный гемолитико-уремический синдром (аГУС): генетика и триггеры

Атипичный гемолитико-уремический синдром (аГУС) — это редкое, жизнеугрожающее заболевание, в основе которого лежит сочетание генетической предрасположенности и воздействия провоцирующего фактора, или триггера. Столкнувшись с таким диагнозом, многие пациенты и их близкие испытывают растерянность и ищут причину произошедшего. Важно понимать, что развитие аГУС не является чьей-либо виной. Это результат сложного взаимодействия врожденных особенностей иммунной системы и внешних обстоятельств, которые запускают каскад патологических реакций в организме и приводят к повреждению мелких сосудов, в первую очередь в почках.

Генетическая основа атипичного гемолитико-уремического синдрома

В основе аГУС лежит врожденный дефект в системе комплемента — одной из ключевых частей нашей иммунной системы. Наличие генетической мутации само по себе не означает болезнь, а лишь создает предрасположенность к ней. Человек может быть носителем «поломки» в гене и прожить всю жизнь, так и не столкнувшись с проявлениями заболевания. Болезнь манифестирует только тогда, когда на этот генетический фон накладывается дополнительный стрессовый фактор — триггер.

Наследование мутаций, связанных с атипичным гемолитико-уремическим синдромом, чаще всего происходит по аутосомно-доминантному типу. Это означает, что для передачи предрасположенности достаточно получить дефектный ген от одного из родителей. Однако ключевой особенностью является неполная пенетрантность. Этот термин означает, что даже при наличии мутации заболевание разовьется не у всех ее носителей. По статистике, риск развития аГУС в течение жизни у носителя мутации составляет около 50%. Это объясняет, почему в семье могут быть несколько носителей дефектного гена, но заболевание проявляется лишь у одного или нескольких из них.

Роль системы комплемента: что это и как она ломается

Чтобы понять суть аГУС, важно разобраться, что такое система комплемента. Представьте ее как службу быстрого реагирования иммунитета. В норме она постоянно находится в «спящем» состоянии, но мгновенно активируется при появлении угрозы — например, бактерий или поврежденных клеток. Ее задача — пометить и уничтожить «врага». После выполнения задачи специальные белки-регуляторы немедленно «выключают» эту реакцию, чтобы не повредить здоровые ткани организма.

При атипичном гемолитико-уремическом синдроме генетические мутации затрагивают именно эти белки-регуляторы. Из-за этого система комплемента теряет способность вовремя останавливаться. Она переходит в состояние хронической, неконтролируемой активации. Постоянная атака направлена на собственные клетки, выстилающие внутреннюю поверхность сосудов (эндотелий). Эндотелиальные клетки повреждаются, что приводит к образованию микротромбов. Эти тромбы закупоривают мелкие сосуды по всему организму, но сильнее всего страдают почки, что и обусловливает название синдрома.

Основные гены, связанные с аГУС

Генетические исследования выявили несколько ключевых генов, мутации в которых отвечают за большинство случаев атипичного гемолитико-уремического синдрома. Знание конкретной мутации помогает точнее спрогнозировать течение болезни и подобрать терапию. Ниже представлена таблица с основными генами и их ролью в организме.

Триггеры: что запускает атипичный гемолитико-уремический синдром

Триггер — это событие, которое становится «последней каплей» и запускает каскад неконтролируемой активации комплемента у человека с генетической предрасположенностью. По сути, это любая ситуация, которая вызывает мощный стресс для организма и активацию иммунной системы. Важно понимать эти факторы, чтобы по возможности минимизировать риски.

Наиболее распространенные триггеры аГУС можно сгруппировать следующим образом:

• Инфекции. Это самый частый пусковой механизм (более 50% случаев). Любая инфекция — вирусная (грипп, ОРВИ) или бактериальная (гастроэнтерит, пневмония) — вызывает мощный иммунный ответ и активацию комплемента. У здорового человека эта реакция контролируема, а у пациента с предрасположенностью к аГУС она выходит из-под контроля.
• Беременность и роды. Беременность сама по себе является состоянием, при котором система комплемента физиологически активируется. Для женщины с генетической предрасположенностью этот период, особенно послеродовой, становится зоной высокого риска.
• Лекарственные препараты. Некоторые медикаменты могут напрямую повреждать эндотелий сосудов или влиять на иммунную систему, провоцируя развитие аГУС. К ним относят некоторые противоопухолевые препараты, иммуносупрессоры и оральные контрацептивы.
• Системные заболевания. Аутоиммунные заболевания (например, системная красная волчанка), злокачественные новообразования и системный склероз могут стать фоном для развития атипичного гемолитико-уремического синдрома.
• Хирургические вмешательства и травмы. Любая операция или серьезная травма — это стресс для организма, сопровождающийся воспалением и активацией комплемента, что может послужить триггером.
• Трансплантация органов. Пересадка почки или другого органа может спровоцировать аГУС как на фоне реакции отторжения, так и из-за использования определенных препаратов.

Генетическая диагностика: когда и кому она необходима

Проведение генетического анализа является важным шагом в диагностике и ведении пациентов с аГУС. Оно преследует несколько целей. Во-первых, подтверждение диагноза, особенно в сложных и нетипичных случаях. Во-вторых, определение прогноза: течение заболевания и риск рецидива могут различаться в зависимости от типа мутации. В-третьих, это важно для семейного консультирования — выявление носительства мутации у здоровых родственников позволяет оценить их риски и дать рекомендации по наблюдению.

Кому рекомендуется пройти генетическое тестирование:

• Всем пациентам с установленным диагнозом «атипичный гемолитико-уремический синдром» для подтверждения и уточнения формы заболевания.
• Близким родственникам (родителям, братьям, сестрам, детям) пациента с подтвержденной генетической мутацией для выявления бессимптомного носительства.
• Потенциальным донорам почки из числа родственников пациента с аГУС, чтобы исключить риск передачи дефектного гена и развития болезни в трансплантате.

Важно помнить, что примерно у 30–50% пациентов с клинической картиной аГУС выявить известную мутацию не удается. Это не исключает диагноз, так как могут существовать еще не открытые генетические варианты или другие, негенетические причины поломки в системе комплемента. Решение о необходимости и объеме генетического обследования всегда принимается лечащим врачом индивидуально.

Список литературы

1. Клинические рекомендации «Атипичный гемолитико-уремический синдром (аГУС) у детей». Разработчик: Союз педиатров России. – 2016.
2. Клинические рекомендации «Атипичный гемолитико-уремический синдром». Разработчики: Научное общество нефрологов России, Ассоциация нефрологов. – 2021.
3. Нефрология: национальное руководство / под ред. Н. А. Мухина. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2018. – 720 с.
4. Goodship T.H., Cook H.T., Fakhouri F. и др. Atypical hemolytic uremic syndrome and C3 glomerulopathy: conclusions from a «Kidney Disease: Improving Global Outcomes» (KDIGO) Controversies Conference. Kidney Int. 2017;91(3):539–551.
5. Loirat C., Frémeaux-Bacchi V. Atypical hemolytic uremic syndrome. Orphanet J Rare Dis. 2011;6:60.
6. Noris M., Remuzzi G. Atypical hemolytic-uremic syndrome. N Engl J Med. 2009;361(17):1676–1687.