Генетика миотонической дистрофии: почему возникает и как передается болезнь

Генетика миотонической дистрофии (МД) является ключом к пониманию этого сложного заболевания, так как его первопричина кроется исключительно в мутации определенных генов. Это наследственное нервно-мышечное расстройство возникает не из-за образа жизни или внешних факторов, а из-за специфического дефекта в генетическом коде, который передается от родителей к детям. Понимание этого механизма помогает не только осознать риски для будущих поколений, но и дает основу для генетической диагностики и консультирования семей, столкнувшихся с этой патологией.

Что такое динамическая мутация: корень проблемы при МД

В основе миотонической дистрофии лежит особый тип генетического сбоя, известный как динамическая мутация. Чтобы понять ее суть, представьте, что участок ДНК — это текст, состоящий из букв. В норме определенная последовательность «букв» (нуклеотидов — строительных блоков ДНК) повторяется несколько раз, например, «ЦТГ-ЦТГ-ЦТГ». При динамической мутации этот участок становится нестабильным, и количество повторов начинает неконтролируемо увеличиваться при передаче гена от поколения к поколению. Это можно сравнить с заиканием или «заевшей пластинкой» в генетическом коде.

Этот процесс называется экспансией, или увеличением числа нуклеотидных повторов. Когда количество повторов превышает определенный порог, ген перестает работать правильно. Это приводит к производству аномального белка или токсичной рибонуклеиновой кислоты (РНК), которая нарушает работу множества других генов в клетке. Именно это каскадное нарушение клеточных процессов и вызывает разнообразные симптомы миотонической дистрофии, затрагивающие мышцы, сердце, глаза и другие органы. Чем больше количество повторов, тем, как правило, раньше проявляется заболевание и тем тяжелее его течение.

Два типа миотонической дистрофии: разные гены, схожий механизм

Хотя механизм развития болезни (экспансия повторов) схож, выделяют два основных генетических типа заболевания, вызванных мутациями в разных генах. Важно различать их, так как это влияет на клиническую картину и прогноз.

Ниже представлена таблица, которая наглядно сравнивает генетические основы двух типов миотонической дистрофии.

Аутосомно-доминантный тип наследования: что это значит для семьи

Оба типа миотонической дистрофии передаются по аутосомно-доминантному типу наследования. Чтобы понять, что это означает, давайте разберем термин на части. «Аутосомный» — значит, что ген, ответственный за болезнь, расположен не на половых хромосомах (X или Y), а на одной из 22 парных аутосом. Это означает, что заболевание с одинаковой вероятностью может развиться как у мужчин, так и у женщин.

«Доминантный» — означает, что для развития болезни достаточно унаследовать всего одну копию мутантного гена от одного из родителей. У каждого человека есть две копии каждого гена — одна от матери, другая от отца. Если хотя бы один из родителей является носителем мутации, то при каждой беременности существует 50%-я вероятность передать дефектный ген ребенку. Соответственно, вероятность рождения здорового ребенка, не унаследовавшего мутацию, также составляет 50%. Важно понимать, что этот риск не зависит от пола ребенка и является одинаковым для каждой новой беременности. Заболевание не может «пропустить» поколение: если человек не унаследовал мутантный ген, он не может передать его своим детям.

Феномен антиципации: почему симптомы могут утяжеляться в поколениях

Одной из самых тревожащих особенностей миотонической дистрофии 1 типа (МД1) является феномен антиципации. Этот термин описывает тенденцию к утяжелению симптомов и их более раннему проявлению в каждом последующем поколении внутри одной семьи. Например, у дедушки могли быть лишь легкие симптомы в пожилом возрасте (например, катаракта), у его дочери болезнь проявилась в 30 лет с мышечной слабостью, а у внука заболевание может начаться уже в детстве и протекать в более тяжелой форме.

Генетическая основа антиципации — это дальнейшее увеличение (экспансия) числа ЦТГ-повторов при передаче гена от родителя к ребенку. Чем длиннее становится этот нестабильный участок, тем раньше и тяжелее проявляется МД. Особенно выражена эта тенденция при передаче мутации от матери. Материнская передача гена МД1 с большим количеством повторов может привести к развитию самой тяжелой, врожденной формы миотонической дистрофии у новорожденного. Для миотонической дистрофии 2 типа феномен антиципации нехарактерен или выражен очень слабо.

Что определяет тяжесть миотонической дистрофии на генетическом уровне

Клиническая картина и прогноз при миотонической дистрофии очень вариабельны даже в пределах одной семьи. Тяжесть заболевания определяется совокупностью нескольких генетических факторов.

Вот основные из них:

• Количество повторов. Это главный фактор. Существует прямая корреляция: чем больше число патологических нуклеотидных повторов в гене, тем раньше возраст начала заболевания и тем более выражены его симптомы.
• Тип миотонической дистрофии. МД1, как правило, имеет более тяжелое течение и более широкий спектр проявлений по сравнению с МД2. Только для МД1 характерна врожденная форма.
• Влияние родителя-носителя. Как уже упоминалось, при МД1 передача мутации от матери сопряжена с более высоким риском значительного увеличения числа повторов и рождения ребенка с врожденной формой заболевания.
• Соматический мозаицизм. Это явление, при котором количество повторов может различаться в разных тканях и органах одного и того же человека. Например, в клетках крови может быть одно число повторов, а в мышечных клетках — другое, большее. Это может объяснять, почему некоторые системы органов поражаются сильнее других.

Понимание этих генетических аспектов имеет огромное значение для семей. Оно позволяет оценить риски, принять взвешенное решение о планировании семьи и своевременно обратиться за медико-генетическим консультированием для обсуждения всех доступных возможностей.

Список литературы

1. Миотоническая дистрофия. Клинические рекомендации РФ. Министерство здравоохранения Российской Федерации. — 2022.
2. Неврология. Национальное руководство. В 2 т. / под ред. Е. И. Гусева, А. Н. Коновалова, В. И. Скворцовой, А. Б. Гехт. — 2-е изд., перераб. и доп. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2018.
3. Бочков Н. П. Клиническая генетика: Учебник. — 4-е изд., доп. и перераб. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. — 592 с.
4. Bird T.D. Myotonic Dystrophy Type 1. In: Adam M.P., Ardinger H.H., Pagon R.A., et al., под ред. GeneReviews®. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2024. [обновлено 1 февраля 2024 г.].
5. Dalton J.C., Ranum L.P.W., Day J.W. Myotonic Dystrophy Type 2. In: Adam M.P., Ardinger H.H., Pagon R.A., et al., под ред. GeneReviews®. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2024. [обновлено 10 марта 2022 г.].
6. Ropper A.H., Samuels M.A., Klein J.P., Prasad S. Adams and Victor's Principles of Neurology, 11-е изд. McGraw-Hill Education, 2019.