Причины нейрофиброматоза: как генетический сбой приводит к росту опухолей

Основная причина нейрофиброматоза (НФ) — это мутация, то есть «поломка» в определенном гене. Это генетическое заболевание, которое приводит к образованию преимущественно доброкачественных опухолей в нервной системе. Они могут появляться на коже, под кожей, в головном и спинном мозге, а также затрагивать другие органы. Важно сразу понять, что НФ не является инфекционным заболеванием и не передается от человека к человеку контактным путем. Источник проблемы всегда находится внутри генетического кода, который человек получает либо от родителей, либо в результате новой, спонтанной мутации, возникшей на ранних этапах развития.

Нейрофиброматоз — не приговор, а генетическая особенность

В основе развития нейрофиброматоза лежит нарушение работы генов, которые в норме выполняют функцию подавления опухолевого роста. Такие гены называют генами-супрессорами. Представьте, что в каждой клетке есть система «тормозов», которая не дает ей бесконтрольно делиться. Гены-супрессоры как раз и отвечают за работу этих «тормозов». Когда в таком гене происходит мутация, «тормоз» ломается. Клетка теряет способность вовремя останавливать свое деление, что и приводит к постепенному формированию опухоли — нейрофибромы или шванномы.

Этот процесс не является злокачественным в классическом понимании, как при раке. Опухоли при НФ растут медленно и в подавляющем большинстве случаев остаются доброкачественными на протяжении всей жизни. Однако их количество и расположение определяют клиническую картину и могут вызывать серьезные осложнения, сдавливая окружающие ткани и органы. Понимание того, что в основе лежит конкретный генетический сбой, а не образ жизни или внешние факторы, помогает правильно выстроить стратегию наблюдения и поддержки пациента.

Основные типы нейрофиброматоза и их генетические корни

Существует несколько типов заболевания, и каждый из них связан с мутацией в своем уникальном гене. Наиболее распространены нейрофиброматоз 1 типа, нейрофиброматоз 2 типа и шванноматоз. Хотя их проявления могут быть отчасти схожими, генетические причины и ключевые симптомы у них разные. Это важно для точной диагностики и прогнозирования течения болезни.

Для наглядного сравнения ключевых генетических различий между основными типами заболевания можно использовать следующую таблицу:

Мутация в гене NF1 встречается чаще всего и приводит к развитию нейрофиброматоза 1 типа, который характеризуется появлением множественных пигментных пятен цвета «кофе с молоком» и нейрофибром. Поломка в гене NF2 вызывает нейрофиброматоз 2 типа, основной признак которого — двусторонние опухоли слуховых нервов (вестибулярные шванномы). Шванноматоз, связанный с генами SMARCB1 или LZTR1, проявляется множественными шванномами (опухолями из оболочек нервов) по всему телу, часто сопровождающимися хронической болью.

Два пути возникновения мутации: наследственность и случайность

Существует два основных сценария возникновения генетического сбоя, ведущего к нейрофиброматозу. Понимание этих механизмов снимает многие вопросы и страхи, связанные с чувством вины или поиском внешних причин.

• Наследственная передача. Примерно в 50% случаев нейрофиброматоз передается по наследству от одного из родителей. Тип наследования — аутосомно-доминантный. Это означает, что для развития заболевания ребенку достаточно получить измененный ген только от одного родителя (неважно, от матери или от отца). Если у одного из родителей есть НФ, то вероятность передачи мутации ребенку при каждой беременности составляет 50%.
• Спонтанная мутация (de novo). В остальных 50% случаев заболевание возникает у ребенка, чьи родители абсолютно здоровы и не имеют мутаций в соответствующих генах. Такая мутация называется спонтанной или «de novo» (впервые возникшей). Она происходит случайно в половой клетке (сперматозоиде или яйцеклетке) одного из родителей или на самой ранней стадии развития эмбриона. Важно понимать, что спонтанные мутации — это случайный биологический процесс, и в их возникновении нет ничьей вины. Внешние факторы, образ жизни или действия родителей во время беременности не могут спровоцировать такую «поломку». Человек с мутацией de novo в дальнейшем может передать ее своим детям с той же вероятностью 50%.

Механизм роста опухолей: что происходит на клеточном уровне

Чтобы понять, как генетический дефект превращается в реальную опухоль, нужно рассмотреть процесс на уровне клетки. Возьмем для примера самый частый вариант — нейрофиброматоз 1 типа. У человека с НФ1 во всех клетках организма с рождения присутствует одна дефектная копия гена NF1. Вторая копия гена остается здоровой и продолжает производить функциональный белок нейрофибромин, сдерживая рост клеток.

Однако в течение жизни в какой-либо отдельной клетке (чаще всего это шванновская клетка, формирующая оболочки нервов) может произойти вторая, случайная мутация. Эта мутация повреждает вторую, ранее здоровую копию гена NF1. Такое событие называют «вторым ударом». В результате эта конкретная клетка полностью лишается функционального нейрофибромина. Система «тормозов» в ней окончательно выходит из строя. Клетка начинает бесконтрольно делиться, давая начало доброкачественной опухоли — нейрофиброме. Именно поэтому опухоли при нейрофиброматозе появляются не сразу после рождения, а постепенно в течение жизни.

Может ли мутация измениться или «исправиться» со временем

Один из частых вопросов, который волнует пациентов и их близких: может ли генетический дефект исчезнуть или «исправиться»? К сожалению, ответ — нет. Мутация, лежащая в основе нейрофиброматоза, является врожденной и присутствует в геноме человека на протяжении всей его жизни. Клетки организма не обладают механизмами, способными «починить» такую изначальную ошибку в генетическом коде.

Именно поэтому на сегодняшний день не существует лечения, которое могло бы устранить саму причину НФ. Все существующие терапевтические подходы направлены на контроль симптомов, удаление или уменьшение опухолей, которые вызывают осложнения, и предотвращение возможных последствий. Однако научные исследования не стоят на месте. Глубокое понимание генетических механизмов нейрофиброматоза открывает перспективы для разработки таргетной терапии — препаратов, которые будут прицельно воздействовать на клеточные процессы, нарушенные из-за отсутствия нормального белка, и тем самым замедлять или останавливать рост опухолей.

Список литературы

1. Клинические рекомендации «Нейрофиброматоз 1 типа у детей». Союз педиатров России. — 2016.
2. Гусев Е.И., Коновалов А.Н., Скворцова В.И. Неврология. Национальное руководство. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2018. — С. 780-785.
3. Friedman J.M. Neurofibromatosis 1. In: Adam M.P., Ardinger H.H., Pagon R.A., et al., editors. GeneReviews®. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2023.
4. Evans D.G. Neurofibromatosis 2. In: Adam M.P., Ardinger H.H., Pagon R.A., et al., editors. GeneReviews®. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2023.
5. National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS). Neurofibromatosis Fact Sheet. Publication Date: May 2023.
6. Ferner R.E., Huson S.M., Thomas N., et al. Guidelines for the diagnosis and management of individuals with neurofibromatosis 1 // Journal of Medical Genetics. — 2007. — Vol. 44(2). — P. 81-88.