Генетическая предрасположенность к хордоме: роль гена брахиурии (T)

Понимание генетической предрасположенности к хордоме, особенно роли гена брахиурии (T), является ключевым шагом для пациентов и их семей в осознании рисков и планировании дальнейших действий. Хордома — это редкая, медленно растущая опухоль костей, которая развивается из остатков хорды (нотохорд), эмбриональной структуры, являющейся предшественником позвоночника. В большинстве случаев хордомы возникают спорадически, то есть случайно, без явной наследственной причины. Однако исследования последних лет неопровержимо доказали, что у небольшой части пациентов, особенно в семьях с несколькими случаями заболевания, существует четкая генетическая связь, и центральное место в ней занимает ген T, также известный как ген брахиурии.

Что такое хордома и как она связана с эмбриональным развитием

Чтобы понять природу хордомы, важно обратиться к самым ранним этапам развития человека. В период внутриутробного развития у эмбриона формируется временная структура под названием хорда. Она выполняет роль каркаса, вокруг которого в дальнейшем образуется позвоночник. По мере формирования позвонков хорда постепенно исчезает, но ее небольшие фрагменты могут сохраняться в костях основания черепа и в области крестца на протяжении всей жизни. Именно из этих остаточных клеток и может развиться хордома. Этот процесс объясняет, почему данные опухоли чаще всего локализуются именно в этих двух областях — на концах бывшего осевого скелета эмбриона.

Связь с эмбриональным развитием является фундаментальной характеристикой хордомы. Это не та опухоль, которая возникает из-за внешних факторов, как, например, некоторые виды рака кожи из-за ультрафиолетового излучения. Ее корни лежат в биологических процессах, которые происходили еще до рождения. Понимание этого факта помогает осознать, почему генетические факторы, контролирующие эмбриональное развитие, могут играть в ее возникновении столь значимую роль.

Ген брахиурии (T): от развития эмбриона до фактора риска

Ген T, или ген брахиурии, является одним из ключевых регуляторов эмбрионального развития. Он кодирует белок брахиурии, который работает как «главный дирижер» при формировании хорды и других структур средней зародышевой линии. В норме после завершения эмбрионального периода активность этого гена практически полностью подавляется. Однако в клетках хордомы этот белок снова начинает активно производиться, что указывает на его прямую вовлеченность в рост опухоли.

Ключевое открытие, связавшее ген брахиурии и хордому, касается не просто его активности, а специфических изменений в его структуре. Установлено, что основной генетической причиной семейной хордомы является дупликация гена T. Дупликация — это тип мутации, при котором участок хромосомы, содержащий ген, удваивается. В результате в клетке появляется лишняя копия гена брахиурии. Это приводит к избыточному производству белка брахиурии, что, по-видимому, и создает условия для злокачественного перерождения остаточных клеток хорды. Помимо дупликации, существуют и другие, более редкие изменения, такие как однонуклеотидные полиморфизмы (SNP) в гене T, которые также могут незначительно повышать риск развития спорадической хордомы.

Механизмы наследования: как генетические изменения передаются в семьях

Для семей, где было зафиксировано несколько случаев хордомы, характерен аутосомно-доминантный тип наследования. Это означает, что для передачи предрасположенности достаточно унаследовать измененную копию гена T всего от одного родителя. Если у одного из родителей есть дупликация гена брахиурии, то вероятность передачи этого генетического варианта каждому из его детей составляет 50%.

Важно понимать, что наследование мутации в гене T не означает стопроцентного развития заболевания. Это явление в генетике называется неполной пенетрантностью. Другими словами, не у каждого человека, унаследовавшего дупликацию гена брахиурии, разовьется хордома. Риск повышается значительно, но не является абсолютным. Это связано с тем, что для запуска опухолевого роста, вероятно, требуются и другие, пока не до конца изученные, генетические или внешние факторы. Большинство же случаев хордомы являются спорадическими (случайными), то есть они не связаны с наследственными мутациями и возникают из-за случайных генетических сбоев в клетках в течение жизни человека. Поэтому обнаружение хордомы у одного члена семьи далеко не всегда указывает на повышенный риск для его родственников.

Кому и когда показано генетическое тестирование

Генетическое тестирование на наличие изменений в гене T не является рутинной процедурой для всех пациентов с хордомой. Оно рекомендуется в строго определенных ситуациях, когда вероятность обнаружения наследственной причины высока. Консультация с врачом-генетиком поможет определить необходимость такого анализа.

Вот основные показания для проведения генетического тестирования на ген брахиурии:

• Наличие двух и более кровных родственников с подтвержденным диагнозом «хордома».
• Диагностирование хордомы в очень молодом возрасте (например, у детей или подростков).
• Обнаружение у пациента нескольких хордом одновременно.

Цель такого тестирования — не только подтвердить наследственный характер заболевания у конкретного пациента, но и выявить здоровых членов семьи, которые являются носителями мутации. Это позволяет включить их в группу наблюдения для раннего выявления опухоли, если она начнет развиваться. Перед проведением анализа и после получения результатов обязательна консультация врача-генетика, который поможет правильно интерпретировать информацию и составить план дальнейших действий для всей семьи.

Что означают результаты генетического анализа

Получение результатов генетического теста может вызывать много вопросов и тревог. Важно понимать, что означают разные варианты заключений и какие шаги за ними следуют. Информация об этом помогает снизить неопределенность и составить четкий план.

Ниже представлена таблица с основными типами результатов и их клиническим значением.

Список литературы

1. Клинические рекомендации «Саркомы костей». Общероссийский союз общественных объединений «Ассоциация онкологов России», Общероссийская общественная организация «Российское общество клинической онкологии». — 2020.
2. Yang C., Schwab J. H., Schoenfeld A. J. et al. A novel target for treatment of chordoma: Brachyury. Oncotarget. 2014;5(11):3864–3870.
3. Kelley M. J., Shi J., Ballew B. et al. Characterization of T gene sequence variants and their role in chordoma. Hum Genet. 2014;133(10):1289–1296.
4. Walcott B. P., Nahed B. V., Mohyeldin A. et al. Chordoma: current concepts, management, and future directions. The Lancet Oncology. 2012;13(2):e69–e76.
5. Stacchiotti S., Gronchi A., Fossati P. et al. Best practices for the management of local-regional recurrent chordoma: a position paper by the Chordoma Global Consensus Group. Annals of Oncology. 2017;28(6):1230–1242.
6. Chordoma Foundation. Genetics of Chordoma [Электронный ресурс]. URL: https://www.chordomafoundation.org (Организация, предоставляющая фундаментальную информацию, а не конкретная статья).
7. Greenberg M. S. Handbook of Neurosurgery. 9-е изд. Thieme, 2019. — 1800 с.