Наследственная ретинобластома: как мутация в гене RB1 определяет риски

Наследственная ретинобластома — это форма злокачественной опухоли сетчатки глаза у детей, развитие которой напрямую связано с врожденной мутацией в гене RB1. Понимание генетической природы заболевания является ключевым фактором для своевременной диагностики, определения рисков для других членов семьи и планирования долгосрочного наблюдения за здоровьем ребенка. В отличие от спорадической (случайной) формы, при которой мутация возникает в одной клетке сетчатки уже после рождения, при наследственной форме ребенок рождается с измененным геном во всех клетках организма, что и определяет специфику течения болезни и связанные с ней риски.

Что такое ген RB1 и почему он так важен

Ген RB1 — это один из важнейших генов в нашем организме, относящийся к группе генов — супрессоров опухолевого роста. Его главная задача — контролировать клеточное деление. Продукт этого гена, белок pRB, работает как своего рода «тормоз» или «сторож», который не позволяет клеткам бесконтрольно размножаться. Когда обе копии гена RB1 в клетке сетчатки (одну копию мы наследуем от матери, другую — от отца) функционируют правильно, рост клеток находится под строгим контролем. Если же обе копии гена повреждаются или мутируют, этот контроль теряется, и клетка начинает безудержно делиться, что приводит к формированию опухоли — ретинобластомы.

При наследственной форме ретинобластомы ребенок уже рождается с одной неработающей копией гена RB1 во всех клетках тела. Это называется герминативной мутацией. Для развития опухоли достаточно, чтобы в любой клетке сетчатки произошла всего одна случайная мутация во второй, здоровой копии гена. Поскольку сетчатка состоит из миллионов клеток, вероятность такого события в течение ранних лет жизни очень высока. Именно поэтому наследственная ретинобластома часто проявляется в раннем возрасте, поражает оба глаза и несет дополнительные риски для здоровья в будущем.

Два типа мутаций: герминативная и соматическая

Ключевое различие между наследственной и ненаследственной (спорадической) ретинобластомой заключается в происхождении мутации гена RB1. Понимание этого различия помогает врачам прогнозировать течение заболевания и определять риски для семьи. Существует два основных пути возникновения мутаций, приводящих к развитию опухоли.

Герминативная мутация присутствует во всех клетках организма с момента зачатия, включая половые клетки, а значит, может передаваться по наследству. Соматическая мутация возникает случайно в одной из клеток сетчатки (соматической, то есть неполовой клетке) уже после рождения и не передается потомству. Для наглядности основные различия представлены в таблице.

Механизм наследования и оценка рисков для семьи

Наследственная ретинобластома передается по аутосомно-доминантному типу. Это означает, что для передачи предрасположенности к заболеванию достаточно унаследовать всего одну копию мутантного гена RB1 от одного из родителей. Если у родителя есть герминативная мутация в гене RB1, то вероятность передачи этой мутации каждому из его детей составляет 50%, независимо от пола ребенка.

Важно понимать концепцию «пенетрантности». Пенетрантность — это процент носителей мутации, у которых заболевание проявляется клинически. Для гена RB1 пенетрантность очень высока и составляет около 90%. Это означает, что у 9 из 10 носителей герминативной мутации разовьется ретинобластома. В редких случаях человек может быть носителем мутации, но опухоль у него не разовьется, при этом он все равно может передать измененный ген своим детям с 50%-й вероятностью.

Оценка рисков для семьи — это важнейший шаг, который предпринимается после постановки диагноза. Для этого проводится генетическое тестирование. Вот основные группы, кому оно рекомендуется:

• Ребенок, у которого диагностирована ретинобластома (особенно при двустороннем поражении или в раннем возрасте).
• Родители ребенка с подтвержденной герминативной мутацией гена RB1.
• Братья и сестры больного ребенка.
• Другие кровные родственники, если в семье были случаи ретинобластомы.

Результаты тестирования позволяют точно определить, кто из членов семьи является носителем мутации, и организовать для них программу регулярных офтальмологических осмотров с самого рождения, чтобы выявить опухоль на самой ранней стадии.

Генетическое тестирование при ретинобластоме: что нужно знать

Генетическое тестирование — это лабораторный анализ, направленный на выявление мутаций в гене RB1. Процедура является неотъемлемой частью ведения пациентов с ретинобластомой и их семей. Она помогает не только подтвердить наследственную природу заболевания, но и спланировать дальнейшие действия.

Анализ обычно проводится по образцу венозной крови ребенка. Из выделенной ДНК специалисты ищут изменения в последовательности гена RB1. Если мутация обнаруживается в крови, это подтверждает герминативную (наследственную) форму. Если же в крови мутация не найдена, но есть подозрения на наследственный характер (например, двусторонняя опухоль), может быть исследован образец самой опухоли, полученный после ее удаления.

Процесс генетического тестирования обязательно сопровождается медико-генетическим консультированием. Это беседа со специалистом (врачом-генетиком), который до и после анализа подробно объясняет:

• Цель и возможности тестирования.
• Какие результаты могут быть получены и что они означают.
• Каковы риски для других членов семьи.
• Какие программы наблюдения и профилактики рекомендованы в зависимости от результата.

Консультация помогает семье принять информированное решение и справиться с психологической нагрузкой, связанной с генетическим диагнозом. Знание о наличии мутации — это не приговор, а инструмент, который позволяет действовать на опережение и сохранять здоровье.

Повышенный риск вторых опухолей: что это значит

Один из самых серьезных аспектов, связанных с герминативной мутацией в гене RB1, — это пожизненный повышенный риск развития других злокачественных новообразований, не связанных с сетчаткой глаза. Поскольку дефектный ген присутствует во всех клетках организма, они более уязвимы к злокачественной трансформации. Это не означает, что вторая опухоль обязательно разовьется, но риск ее возникновения значительно выше, чем у людей без такой мутации.

Наиболее часто у носителей мутации гена RB1 встречаются следующие виды опухолей:

• Остеосаркома: злокачественная опухоль костной ткани, чаще всего развивающаяся в подростковом возрасте.
• Саркомы мягких тканей: опухоли, возникающие в мышцах, жировой, фиброзной ткани.
• Меланома: агрессивная форма рака кожи.

Осознание этого риска — не повод для паники, а основа для построения стратегии пожизненного наблюдения. Для пациентов с подтвержденной наследственной ретинобластомой разрабатываются специальные программы скрининга, которые могут включать регулярные осмотры у онколога, дерматолога и других специалистов, а также инструментальные исследования. Главная цель такого наблюдения — выявить возможную вторую опухоль на самой ранней стадии, когда лечение наиболее эффективно. Это знание дает возможность контролировать ситуацию и принимать проактивные меры для сохранения здоровья на долгие годы.

Список литературы

1. Ретинобластома. Клинические рекомендации РФ (дети) / Разработчик: Национальное общество детских гематологов и онкологов (НОДГО). — 2020.
2. Детская онкология. Национальное руководство / под ред. М. Д. Алиева, В. Г. Полякова, Г. Л. Менткевича, С. А. Маяковой. — М.: Издательская группа РОНЦ, 2012. — 681 с.
3. Pizzo P. A., Poplack D. G. (Eds.). Principles and Practice of Pediatric Oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2015. — 1280 p.
4. Cassiman C., Van den Ende J., De Baere E. RB1 gene analysis in retinoblastoma: a challenging task in a challenging disease // Expert Review of Molecular Diagnostics. — 2021. — Vol. 21(5). — P. 483–495.
5. Shields C. L., Shields J. A. Retinoblastoma: introduction, genetics, clinical features, and diagnosis // Ocular Oncology. — Springer, Berlin, Heidelberg, 2018. — P. 213–224.