Спорадическая ретинобластома: почему опухоль возникает без семейной истории

Постановка диагноза «ретинобластома» (РБ) — тяжёлое испытание для любой семьи. Когда в роду никогда не было онкологических заболеваний, особенно у детей, новость о злокачественной опухоли у ребёнка вызывает шок и главный вопрос: «Почему это произошло с нами?» Понимание причин возникновения спорадической ретинобластомы — формы заболевания, не связанной с наследственностью, — это первый шаг к принятию ситуации и началу эффективной борьбы с болезнью. Спорадическая ретинобластома возникает из-за случайных генетических изменений, которые происходят в клетках сетчатки уже после рождения ребёнка, и не является следствием каких-либо действий или бездействия родителей.

Что такое спорадическая ретинобластома и чем она отличается от наследственной

Спорадическая ретинобластома — это наиболее частая форма опухоли сетчатки глаза у детей, составляющая около 60% всех случаев. Ключевое слово «спорадическая» означает «случайная, единичная». Это значит, что заболевание возникает у ребёнка, у которого оба родителя здоровы и не являются носителями мутации в гене, ответственном за развитие опухоли. В отличие от наследственной формы, где ребёнок уже рождается с одной «повреждённой» копией гена, полученной от одного из родителей, при спорадической форме обе копии гена изначально здоровы.

Основное различие между этими двумя формами заключается в происхождении генетической мутации. При наследственной ретинобластоме мутация присутствует во всех клетках организма ребёнка с рождения (герминативная мутация). При спорадической форме мутация возникает только в одной клетке сетчатки (соматическая мутация) и отсутствует во всех других клетках тела. Это различие определяет клиническую картину заболевания, риски для другого глаза и для будущих поколений.

Для наглядности рассмотрим основные различия в таблице:

Механизм «двух ударов»: как возникает мутация в гене RB1

Чтобы понять, почему возникает спорадическая ретинобластома, необходимо обратиться к так называемой теории «двух ударов», предложенной Альфредом Кнудсоном. Эта модель просто и логично объясняет развитие опухоли на генетическом уровне. Опухоль возникает из-за инактивации гена-супрессора опухолевого роста, который называется RB1. У каждого человека есть две копии этого гена в каждой клетке — одна от матери, другая от отца. Ген RB1 производит белок, который контролирует деление клеток, не давая им размножаться бесконтрольно. Его можно представить как «тормоз» в автомобиле.

Для развития ретинобластомы необходимо, чтобы обе копии гена RB1 в одной клетке сетчатки (ретинобласте) перестали работать. Это и есть «два удара»:

• Первый удар: Происходит случайная мутация в одной из двух копий гена RB1 в клетке сетчатки. На этом этапе клетка остаётся здоровой, так как вторая, работающая копия гена всё ещё выполняет свою «тормозящую» функцию.
• Второй удар: В той же самой клетке происходит вторая случайная мутация, которая повреждает вторую, ранее здоровую, копию гена RB1.

Когда оба «тормоза» сломаны, клетка теряет контроль над делением и начинает бесконтрольно размножаться, формируя опухоль. При спорадической ретинобластоме оба этих «удара» происходят случайно и последовательно в одной и той же клетке сетчатки уже после рождения ребёнка. Вероятность того, что два таких редких события произойдут в одной клетке, очень мала. Именно поэтому спорадическая РБ почти всегда бывает односторонней и с одним опухолевым очагом.

Соматическая мутация: почему генетическое изменение не передаётся по наследству

Ключевое понятие для понимания спорадической формы — это «соматическая мутация». Все клетки в организме человека делятся на два типа: соматические (клетки тела — кожи, печени, глаз и т. д.) и половые (герминативные — сперматозоиды и яйцеклетки). Соматическая мутация — это изменение в ДНК, которое происходит в одной из клеток тела и не затрагивает половые клетки.

При спорадической ретинобластоме мутации в гене RB1 являются соматическими. Они возникают в предшественнике клетки сетчатки и присутствуют только в опухолевых клетках и их потомках. Эти изменения не содержатся ни в крови, ни в клетках кожи, ни, что самое важное, в половых клетках. Следовательно, человек с истинно спорадической формой ретинобластомы не может передать это заболевание своим детям. Риск рождения ребёнка с ретинобластомой у такого пациента будет таким же низким, как и у любого человека в общей популяции. Это важный факт, который помогает снять тревогу у семей по поводу здоровья будущих поколений.

Может ли спорадическая форма быть скрытой наследственной

В подавляющем большинстве случаев односторонняя ретинобластома без семейной истории является спорадической. Однако примерно в 10–15% таких случаев заболевание на самом деле является наследственным. Это происходит из-за так называемой новой мутации. В этой ситуации мутация в гене RB1 впервые возникает не в клетке сетчатки ребёнка, а в одной из половых клеток (сперматозоиде или яйцеклетке) его здорового родителя, либо на самых ранних стадиях развития эмбриона.

В результате ребёнок рождается с мутацией во всех клетках своего тела, хотя он первый в семье, у кого проявилось заболевание. Клинически это может выглядеть как спорадическая форма (особенно если опухоль развилась только в одном глазу), но генетически это наследственный случай. Такой ребёнок имеет 50% шанс передать мутацию своим будущим детям.

Именно поэтому всем детям с диагнозом «ретинобластома», даже с односторонней формой, рекомендуется проходить молекулярно-генетическое тестирование. Анализ крови позволяет определить, является ли мутация соматической (присутствует только в опухоли) или герминативной (присутствует во всех клетках, включая кровь). Это знание критически важно для прогнозирования рисков для второго глаза, рисков развития других опухолей в будущем и для планирования семьи.

Почему это не вина родителей: случайный характер мутаций

Один из самых тяжёлых грузов, который ложится на плечи родителей, — это чувство вины. Важно понимать и принять тот факт, что возникновение спорадической ретинобластомы не связано с образом жизни, питанием, экологией или какими-либо действиями родителей во время беременности или после неё. Это результат абсолютно случайного биологического процесса.

Мутации — это естественные ошибки, которые происходят при копировании ДНК во время деления клеток. Организм имеет системы для исправления большинства таких ошибок, но иногда они всё же случаются. Спорадическая РБ — это пример крайне редкого стечения обстоятельств, когда две независимые случайные ошибки произошли в одном и том же гене в одной и той же клетке. Это невозможно предсказать, предотвратить или проконтролировать. Родители не несут никакой ответственности за возникновение этой болезни у своего ребёнка. Их задача — направить все свои силы не на поиск причин в прошлом, а на поддержку ребёнка и его лечение в настоящем.

Список литературы

1. Клинические рекомендации «Ретинобластома». Разработчик: Национальное общество детских гематологов и онкологов (НОДГО), Ассоциация онкологов России. – 2020.
2. Pizzo P. A., Poplack D. G. Principles and Practice of Pediatric Oncology. 7-е изд. – Филадельфия: Lippincott Williams & Wilkins, 2015.
3. Nussbaum R. L., McInnes R. R., Willard H. F. Thompson & Thompson Genetics in Medicine. 8-е изд. – Филадельфия: Elsevier, 2016.
4. Казубская Т.З., Ушакова Т.Л., Соколовский В.В. и др. Молекулярно-генетическая диагностика ретинобластомы // Онкопедиатрия. – 2015. – Т. 2, № 2. – С. 135–141.
5. Dimaras H., Corson T. W., Cobrinik D. и др. Retinoblastoma // Nature Reviews Disease Primers. – 2015. – Т. 1. – Номер статьи: 15021.