Мутации в генах BRCA1 и BRCA2: риски и варианты лечения рака

Обнаружение мутации в генах BRCA1 и BRCA2 — это не приговор, а важная информация, которая дает ключ к пониманию рисков развития онкологических заболеваний и, что самое главное, к выбору наиболее точной и эффективной тактики лечения. Эти гены, известные как «гены-хранители» нашего генома, в норме защищают нас от рака. Однако их повреждение или мутация значительно повышают вероятность развития определенных видов опухолей, в первую очередь рака молочной железы и яичников. Понимание статуса генов BRCA1 и BRCA2 позволяет врачам-онкологам перейти от стандартных подходов к персонализированной медицине, используя препараты, целенаправленно действующие на опухолевые клетки с конкретными генетическими «поломками».

Что такое гены BRCA1 и BRCA2 и почему они важны

Гены BRCA1 и BRCA2 (сокращение от BReast CAncer gene 1 и 2) относятся к группе генов-супрессоров опухолевого роста. Их главная задача в организме — поддержание стабильности нашей ДНК. Представьте, что ДНК в каждой клетке — это сложнейшая инструкция, и в ней постоянно возникают случайные ошибки или повреждения под действием внешних и внутренних факторов. Гены BRCA1/2 кодируют белки, которые работают как высококвалифицированная «ремонтная бригада»: они находят эти повреждения и исправляют их. Таким образом, они предотвращают накопление опасных мутаций, которые могут привести к бесконтрольному делению клеток и формированию злокачественной опухоли.

Когда в одном из этих генов возникает наследственная мутация, «ремонтная бригада» перестает работать должным образом. Клетки теряют важный механизм защиты, и риск того, что в них накопятся критические ошибки, приводящие к раку, значительно возрастает. Важно понимать, что носительство мутации не означает стопроцентную гарантию развития рака, но указывает на существенно более высокий пожизненный риск по сравнению с общей популяцией.

Наследственные риски: какие виды рака связаны с мутациями BRCA

Наличие мутаций в генах BRCA1 или BRCA2 ассоциировано с развитием синдрома наследственного рака молочной железы и яичников. Хотя эти два вида рака являются наиболее известными, список онкологических заболеваний, связанных с данными мутациями, шире и включает в себя риски как для женщин, так и для мужчин. Мужчины-носители также могут передавать мутацию своим детям.

Ниже представлена таблица, иллюстрирующая приблизительные пожизненные риски развития некоторых видов рака для носителей мутаций по сравнению со средними показателями в популяции.

Кому и когда необходимо проходить тестирование на мутации в генах BRCA1/2

Молекулярно-генетическое тестирование на наличие мутаций BRCA1 и BRCA2 — это анализ венозной крови или слюны. Он не является скрининговым тестом для всех подряд, а рекомендуется людям, у которых есть определенные медицинские или семейные показания. Определение необходимости такого анализа — задача лечащего врача-онколога или врача-генетика.

Основные критерии для направления на тестирование включают:

• Диагностированный рак молочной железы, особенно в возрасте до 45 лет.
• Так называемый трижды негативный рак молочной железы (не имеющий рецепторов к эстрогену, прогестерону и белку HER2) в возрасте до 60 лет.
• Диагностированный рак яичников, фаллопиевой трубы или первичный рак брюшины в любом возрасте.
• Рак молочной железы у мужчины.
• Рак поджелудочной железы или метастатический рак предстательной железы.
• Наличие близких кровных родственников (мать, сестра, дочь, отец, брат, сын) с подтвержденной мутацией в генах BRCA1 или BRCA2.
• Наличие в семье случаев рака молочной железы, яичников, поджелудочной или предстательной железы у нескольких родственников.
• Принадлежность к определенным этническим группам (например, евреи-ашкенази), где частота этих мутаций выше.

Как мутации BRCA1 и BRCA2 влияют на выбор тактики лечения рака

Для пациента с уже диагностированным онкологическим заболеванием информация о наличии мутации в генах BRCA1 или BRCA2 является критически важной, так как она открывает доступ к таргетной терапии. Опухолевые клетки с такими мутациями имеют специфическую уязвимость — своего рода «ахиллесову пяту». Их система репарации ДНК уже нарушена, и они становятся зависимы от запасных механизмов «ремонта».

Именно на этом принципе основано действие класса препаратов, называемых PARP-ингибиторами. Эти лекарства блокируют фермент PARP, который как раз и отвечает за один из запасных путей починки ДНК. В здоровых клетках, где система репарации с помощью BRCA-белков работает нормально, блокировка PARP не является критичной. Однако в раковых клетках с мутацией BRCA1/2 одновременное отключение основного и запасного путей репарации приводит к накоплению фатальных ошибок в ДНК и гибели именно опухолевой клетки.

Таким образом, наличие мутации позволяет врачу назначить PARP-ингибиторы, которые целенаправленно уничтожают раковые клетки, оказывая при этом меньшее воздействие на здоровые ткани организма по сравнению с традиционной химиотерапией. Кроме того, опухоли с мутациями в генах BRCA1/2 часто оказываются более чувствительными к определенным видам химиотерапевтических препаратов, в частности, к препаратам платины.

Профилактические меры для носителей мутаций: что можно сделать для снижения рисков

Для здоровых людей, у которых выявлено носительство мутации BRCA1 или BRCA2, разработаны специальные стратегии по снижению рисков. Важно подчеркнуть, что это не экстренные меры, а продуманный план, который составляется индивидуально с лечащим врачом и генетиком. Выбор зависит от возраста, пола, семейных планов и личных предпочтений.

Основные подходы к управлению рисками включают:

• Интенсивное наблюдение. Это программы ранней диагностики, которые позволяют выявить опухоль на самой ранней стадии, когда лечение наиболее эффективно. Например, для женщин это могут быть ежегодные МРТ и маммография молочных желез, начиная с более молодого возраста, а также УЗИ органов малого таза и анализ крови на онкомаркер СА-125.
• Химиопрофилактика. Прием определенных лекарственных препаратов, которые могут снизить риск развития рака молочной железы. Решение о назначении таких препаратов принимается врачом после оценки всех потенциальных преимуществ и рисков.
• Риск-редуцирующие (профилактические) операции. Это наиболее радикальный, но и наиболее эффективный метод снижения риска. Для женщин это может быть профилактическая мастэктомия (удаление молочных желез) и сальпинго-оофорэктомия (удаление яичников и маточных труб). Последняя операция значительно снижает риск не только рака яичников, но и рака молочной железы. Принятие решения о такой операции — это очень серьезный и глубоко личный шаг, который требует всестороннего обсуждения с хирургами, онкологами и психологами.

Что делать, если у вас обнаружили мутацию BRCA

Получение положительного результата теста на мутацию в генах BRCA1/2 может вызвать сильную тревогу и множество вопросов. Главное — не оставаться с этой информацией один на один и действовать по четкому плану.

Первый и самый важный шаг — не паниковать. Носительство мутации — это не диагноз рака, а знание о риске, которым можно и нужно управлять. Это ценная информация, которая дает вам и вашим врачам возможность действовать на опережение.

Следующий шаг — запланировать консультацию с врачом-генетиком и врачом-онкологом. Специалисты подробно объяснят, что означает результат анализа конкретно для вас, оценят персональные и семейные риски и составят индивидуальный план наблюдения или профилактических мероприятий. Не стесняйтесь задавать любые, даже самые простые вопросы, и записывать ответы.

Наконец, важно обсудить эту информацию с близкими кровными родственниками. Поскольку мутация является наследственной, ваши братья, сестры, родители и дети имеют 50% шанс также быть ее носителями. Информирование их об этом дает им возможность пройти тестирование и, в случае необходимости, своевременно предпринять шаги для защиты своего здоровья.

Список литературы

1. Клинические рекомендации «Рак молочной железы» / Ассоциация онкологов России, Российское общество клинической онкологии, Министерство здравоохранения Российской Федерации. — 2021.
2. Практические рекомендации по лекарственному лечению рака яичников, первичного рака брюшины и рака маточных труб / Российское общество клинической онкологии (RUSSCO). — 2022.
3. DeVita, Hellman, and Rosenberg's Cancer: Principles & Practice of Oncology / ed. by V. T. DeVita Jr., T. S. Lawrence, S. A. Rosenberg. — 12th ed. — Wolters Kluwer, 2023.
4. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®). Genetic/Familial High-Risk Assessment: Breast, Ovarian, and Pancreatic. — Version 1.2024. — National Comprehensive Cancer Network, 2023.
5. Kurian A. W. BRCA1 and BRCA2 pathogenic variants: Risk, treatment, and management in breast cancer // UpToDate. — Дата обращения: 12.12.2023.