Синдром Криглера-Найяра: современные методы контроля опасного уровня билирубина

Синдром Криглера-Найяра (СКН) — это редкое наследственное заболевание, при котором в организме нарушается процесс переработки билирубина, что приводит к его накоплению до токсичных уровней. Основная задача терапии при этом состоянии — не допустить опасного повышения непрямого билирубина и предотвратить его разрушительное воздействие на головной мозг, особенно у детей. Современная медицина предлагает несколько эффективных стратегий, которые позволяют взять ситуацию под контроль, сохранить здоровье и обеспечить высокое качество жизни пациента. Эти методы направлены на снижение концентрации токсичного вещества в крови и варьируются от поддерживающей терапии до радикального излечения.

Что такое синдром Криглера-Найяра и почему билирубин становится опасным

В основе синдрома Криглера-Найяра лежит генетический дефект, который приводит к полному отсутствию или резкому снижению активности печеночного фермента УДФ-глюкуронилтрансферазы (УГТ1А1). Этот фермент в норме отвечает за превращение токсичного непрямого (неконъюгированного) билирубина в его безопасную, водорастворимую форму (прямой или конъюгированный билирубин), которая затем выводится из организма с желчью. Когда фермент не работает, непрямой билирубин накапливается в крови и тканях.

Опасность непрямого билирубина заключается в его способности проникать через гематоэнцефалический барьер — защитный фильтр между кровеносной системой и центральной нервной системой. Накапливаясь в клетках головного мозга, он оказывает мощное токсическое действие, вызывая состояние, известное как ядерная желтуха, или билирубиновая энцефалопатия. Это может привести к необратимым неврологическим повреждениям: детскому церебральному параличу, нарушениям слуха, задержке развития и даже гибели. Поэтому постоянный и эффективный контроль уровня билирубина является жизненно важной задачей.

Важно различать два типа заболевания, так как от этого напрямую зависит тактика лечения:

• Синдром Криглера-Найяра I типа: характеризуется полным отсутствием активности фермента УГТ1А1. Это наиболее тяжелая форма, при которой уровень билирубина чрезвычайно высок и не поддается лечению медикаментами.
• Синдром Криглера-Найяра II типа (синдром Ариаса): активность фермента значительно снижена, но не отсутствует полностью (составляет менее 10% от нормы). Эта форма протекает легче, и уровень билирубина можно контролировать с помощью определенных лекарственных препаратов.

Фототерапия: основа управления синдромом Криглера-Найяра I типа

Фототерапия является основным и жизненно необходимым методом лечения для пациентов с СКН I типа. Это неинвазивная процедура, которая позволяет снижать уровень билирубина без участия неработающего фермента. Суть метода заключается в воздействии на кожу светом определенного спектра, преимущественно синего, с длиной волны около 450 нм.

Под действием света молекулы токсичного непрямого билирубина, накопившиеся в коже и подкожных капиллярах, изменяют свою структуру (происходит процесс фотоизомеризации). Они превращаются в водорастворимые изомеры, которые могут выводиться из организма с желчью и мочой, минуя тот самый этап в печени, который заблокирован при СКН. Важно понимать, что фототерапия не лечит причину заболевания, а является методом постоянной поддержки, который необходимо применять на протяжении многих лет, а часто и всей жизни, до момента проведения трансплантации печени.

Процедура требует строгой дисциплины. Пациенты, особенно дети, должны проводить под специальными лампами по 10–12 часов каждый день, чаще всего во время ночного сна. Используются мощные флуоресцентные или светодиодные установки. Во время сеанса необходимо защищать глаза специальными очками. Эффективность фототерапии со временем может снижаться, так как с возрастом кожа утолщается, а соотношение площади поверхности тела к его массе уменьшается, что затрудняет проникновение света.

Медикаментозная терапия: когда лекарства могут помочь

Медикаментозное лечение эффективно только при синдроме Криглера-Найяра II типа. Это связано с тем, что при этой форме в печени сохраняется остаточная активность фермента УГТ1А1, и задача лекарств — стимулировать его работу. Основным препаратом, используемым для этой цели, является фенобарбитал.

Фенобарбитал относится к группе индукторов микросомальных ферментов печени. Простыми словами, он «подстегивает» печеночные клетки производить больше и так дефицитного фермента УГТ1А1. Увеличение активности даже на несколько процентов приводит к значительному снижению уровня билирубина в крови до безопасных значений. Прием препарата обычно пожизненный, дозировка подбирается врачом индивидуально. При СКН I типа, где фермент отсутствует полностью, фенобарбитал абсолютно неэффективен, так как стимулировать нечего.

Трансплантация печени: радикальное решение проблемы

Трансплантация печени на сегодняшний день является единственным методом, позволяющим полностью излечить синдром Криглера-Найяра I типа. Пересадка здорового донорского органа обеспечивает пациента печенью с полнофункциональным ферментом УГТ1А1, который начинает нормально перерабатывать билирубин. После успешной трансплантации уровень билирубина нормализуется, и необходимость в изнуряющей ежедневной фототерапии отпадает.

Решение о трансплантации принимается индивидуально. Как правило, ее планируют в детском возрасте, до того как разовьются необратимые неврологические осложнения. Основными показаниями являются неэффективность или невозможность проведения адекватной фототерапии, а также высокий риск развития ядерной желтухи. Несмотря на свою эффективность, трансплантация печени — это сложное хирургическое вмешательство, сопряженное с рисками самой операции и необходимостью пожизненного приема препаратов, подавляющих иммунитет (иммуносупрессоров), для предотвращения отторжения органа.

Перспективные и экспериментальные подходы к лечению

Наука не стоит на месте, и исследователи активно ищут новые, менее инвазивные методы лечения синдрома Криглера-Найяра. Наиболее многообещающим направлением является генная терапия. Идея состоит в том, чтобы доставить в клетки печени пациента здоровую копию гена UGT1A1. Для доставки гена используются модифицированные, безопасные вирусы (обычно аденоассоциированные), которые служат «транспортом».

Клинические исследования в этой области уже показывают обнадеживающие результаты. У пациентов, получивших генную терапию, наблюдалось стойкое снижение уровня билирубина, что позволило значительно сократить время фототерапии или полностью от нее отказаться. Пока этот метод остается экспериментальным и не применяется в широкой клинической практике, но он несет большую надежду для будущих поколений пациентов с СКН.

Ниже представлена сравнительная таблица основных методов контроля билирубина при синдроме Криглера-Найяра.

Список литературы

1. Клинические рекомендации «Неонатальная желтуха». Разработчик: Российское общество неонатологов. – 2021.
2. Шабалов Н. П. Неонатология: Учебн. пособие: В 2 т. — 6-е изд., испр. и доп. — М.: МЕДпресс-информ, 2016. — Т. 1. — 704 с.
3. Strauss K. A., Ahlfors C. E., Soltys K., et al. Crigler-Najjar Syndrome. In: Adam M. P., Ardinger H. H., Pagon R. A., et al., editors. GeneReviews®. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2024. [Updated 2020 Oct 22].
4. Bosma P. J. Inherited disorders of bilirubin metabolism // Journal of Hepatology. – 2003. – Vol. 38, №1. – P. 107-117.
5. Brunetti-Pierri N., et al. Gene therapy for Crigler-Najjar syndrome // Human Gene Therapy. – 2013. – Vol. 24, №6. – P. 568-573.