Дифференциальная диагностика анемий: отличия дефицита пируваткиназы

Дифференциальная диагностика анемий, особенно при подозрении на редкие наследственные формы, представляет собой сложную задачу, требующую глубокого понимания патологических процессов. Дефицит пируваткиназы (ПК) — это одна из таких редких, генетически обусловленных энзимопатий, которая приводит к развитию хронической гемолитической анемии. Суть заболевания заключается в недостаточной активности фермента пируваткиназы в эритроцитах, что нарушает их энергетический обмен, делает их хрупкими и вызывает преждевременное разрушение (гемолиз). Отличить дефицит ПК от других, более распространенных видов анемий критически важно, поскольку подходы к лечению кардинально различаются, и неверно назначенная терапия может быть не только бесполезной, но и вредной.

Что такое дефицит пируваткиназы и почему его важно отличать от других анемий

Дефицит пируваткиназы — это врожденное заболевание, наследуемое по аутосомно-рецессивному типу. Это означает, что для развития болезни ребенок должен получить по одному дефектному гену от каждого из родителей. Фермент пируваткиназа играет ключевую роль в процессе гликолиза — основного пути получения энергии для эритроцита. Когда этого фермента недостаточно, эритроцит не может поддерживать свою структуру и целостность, особенно при прохождении через узкие капилляры селезенки. В результате красные кровяные тельца разрушаются раньше положенного срока (в норме они живут около 120 дней).

Основная причина, по которой так важна точная диагностика, кроется в принципиально разных механизмах развития анемий. Например, самая распространенная, железодефицитная анемия, вызвана нехваткой железа для синтеза гемоглобина. Ее лечат препаратами железа. При дефиците ПК железо в организме, наоборот, может накапливаться в избытке из-за постоянного разрушения эритроцитов и высвобождения гемоглобина. Назначение препаратов железа в таком случае может привести к перегрузке организма железом и поражению внутренних органов. Поэтому точное определение причины анемии — это фундамент для выбора правильной и безопасной тактики ведения пациента.

Основные клинические проявления дефицита ПК, на которые обращает внимание врач

Клиническая картина при дефиците пируваткиназы может сильно варьироваться — от почти бессимптомного течения до тяжелой анемии, требующей регулярных переливаний крови. Тем не менее, существует ряд характерных признаков, которые позволяют заподозрить именно гемолитическую анемию, связанную с этим состоянием. Важно понимать, что многие из этих симптомов неспецифичны и могут встречаться при других заболеваниях, поэтому диагноз ставится только на основе комплексного обследования.

Вот на какие проявления обращают внимание в первую очередь:

• Симптомы хронической анемии. К ним относятся бледность кожи и слизистых оболочек, постоянная слабость, повышенная утомляемость, одышка при физической нагрузке, головокружение и учащенное сердцебиение. Тяжесть этих симптомов напрямую зависит от степени снижения уровня гемоглобина.
• Желтуха. Пожелтение кожи, склер (белков глаз) и слизистых оболочек — это классический признак гемолиза. Желтуха возникает из-за повышенного распада гемоглобина и образования большого количества билирубина — желчного пигмента.
• Спленомегалия (увеличение селезенки). Селезенка — это орган, который фильтрует кровь и удаляет из нее старые и поврежденные эритроциты. При постоянном гемолизе она работает с повышенной нагрузкой, что приводит к ее увеличению в размерах.
• Образование камней в желчном пузыре. Высокий уровень билирубина способствует образованию пигментных камней в желчном пузыре, что может проявляться болями в правом подреберье, особенно после еды.
• Темный цвет мочи. В периоды усиленного гемолиза (гемолитических кризов) моча может приобретать темный, иногда почти черный цвет из-за высокого содержания продуктов распада гемоглобина.

Лабораторная диагностика: первые шаги и специфические тесты

Диагностический поиск начинается с базовых анализов, которые позволяют выявить признаки гемолиза и сузить круг возможных причин. Если результаты указывают на гемолитическую анемию, проводятся более специфические исследования для подтверждения диагноза дефицита пируваткиназы.

Стандартный путь диагностики включает следующие этапы:

1. Общий анализ крови (ОАК). Врач видит признаки анемии (снижение гемоглобина и эритроцитов). Характерной особенностью является то, что анемия обычно нормоцитарная, то есть размер эритроцитов (показатель MCV) остается в пределах нормы. Ключевой показатель — ретикулоциты. Ретикулоцитоз (повышение числа молодых форм эритроцитов) свидетельствует о том, что костный мозг активно пытается компенсировать потерю клеток, что типично для гемолиза.
2. Биохимический анализ крови. Исследование выявляет маркеры разрушения эритроцитов: повышение уровня непрямого билирубина, повышение активности лактатдегидрогеназы (ЛДГ) и снижение уровня гаптоглобина (белка, связывающего свободный гемоглобин).
3. Проба Кумбса. Этот тест необходим для исключения аутоиммунной гемолитической анемии, при которой разрушение эритроцитов вызвано атакой собственных антител. При дефиците ПК проба Кумбса отрицательная.
4. Измерение активности пируваткиназы в эритроцитах. Это золотой стандарт диагностики. Прямое измерение активности фермента в образце крови позволяет точно подтвердить или опровергнуть его дефицит. Активность ПК при этом заболевании будет значительно снижена.
5. Молекулярно-генетическое тестирование. Анализ гена PKLR проводится для выявления мутаций, ответственных за развитие заболевания. Это исследование является окончательным подтверждением диагноза, а также важно для медико-генетического консультирования семьи.

Сравнительная таблица: дефицит пируваткиназы и другие частые анемии

Чтобы наглядно продемонстрировать различия, полезно сравнить ключевые лабораторные и клинические признаки дефицита ПК с другими распространенными видами анемий в формате таблицы.

Какие состояния необходимо исключить при подозрении на дефицит ПК

Дифференциальная диагностика дефицита пируваткиназы проводится в первую очередь с другими наследственными гемолитическими анемиями, которые имеют схожие проявления. Исключение этих состояний — обязательный шаг на пути к верному диагнозу.

• Наследственный сфероцитоз. Самая частая наследственная гемолитическая анемия в Северной Европе. Причина — дефект белков оболочки эритроцита, из-за чего он приобретает сферическую форму. Ключевое отличие — изменение формы клеток, видимое в мазке крови, и положительный тест на осмотическую резистентность эритроцитов.
• Талассемии. Это группа заболеваний, связанных с нарушением синтеза цепей гемоглобина. В отличие от дефицита ПК, для талассемии характерна микроцитарная анемия (маленькие эритроциты). Диагноз подтверждается электрофорезом гемоглобина.
• Дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г6ФД). Еще одна энзимопатия, приводящая к гемолизу. Однако, в отличие от постоянного гемолиза при дефиците ПК, для недостаточности Г6ФД характерны острые гемолитические кризы, спровоцированные приемом некоторых лекарств, инфекциями или употреблением в пищу конских бобов.
• Аутоиммунные гемолитические анемии (АИГА). Это приобретенные состояния, при которых иммунная система вырабатывает антитела против собственных эритроцитов. Главный отличительный признак — положительная прямая проба Кумбса.

Роль генетического тестирования в подтверждении диагноза

Молекулярно-генетическое тестирование играет завершающую и очень важную роль в диагностике дефицита пируваткиназы. После того как биохимические тесты показали снижение активности фермента, анализ гена PKLR позволяет окончательно подтвердить диагноз на уровне ДНК.

Зачем это нужно? Во-первых, это дает стопроцентную уверенность в диагнозе, исключая любые сомнения. Во-вторых, знание конкретной мутации может помочь спрогнозировать тяжесть течения заболевания. В-третьих, что крайне важно, это позволяет провести медико-генетическое консультирование. Родители ребенка с дефицитом ПК могут узнать о риске рождения других детей с таким же заболеванием. Другие члены семьи также могут пройти обследование, чтобы выяснить, являются ли они носителями дефектного гена, что имеет значение при планировании семьи в будущем. Таким образом, генетический анализ — это не только инструмент диагностики, но и основа для профилактики и поддержки всей семьи.

Список литературы

1. Клинические рекомендации «Анемия гемолитическая вследствие дефицита пируваткиназы». Разработчик: Национальное общество детских гематологов, онкологов. – Министерство здравоохранения Российской Федерации, 2021.
2. Руководство по гематологии: в 3 т. / под ред. А. И. Воробьева. — 3-е изд., перераб. и доп. — М.: Ньюдиамед, 2005. — Т. 3. — 416 с.
3. Hoffman R., Benz E. J., Silberstein L. E., et al., eds. Hematology: Basic Principles and Practice. 7th ed. Philadelphia, PA: Elsevier; 2018.
4. Glader B. Pyruvate kinase deficiency and other enzymopathies of the erythrocyte. In: Orkin S. H., Fisher D. E., Ginsburg D., Look A. T., Lux S. E., Nathan D. G., eds. Nathan and Oski's Hematology and Oncology of Infancy and Childhood. 8th ed. Philadelphia, PA: Elsevier Saunders; 2015:chap 24.
5. Grace R. F., Bianchi P., van Beers E. J., et al. Pivotal trial of mitapivat in pyruvate kinase deficiency. N Engl J Med. 2019; 381:933-944.