Ингибиторы HIF-PH: новое поколение препаратов для лечения почечной анемии

Ингибиторы HIF-PH представляют собой принципиально новый класс пероральных препаратов, разработанных для лечения анемии, связанной с хронической болезнью почек (ХБП). В отличие от традиционной терапии инъекциями эритропоэтина, эти лекарства используют естественный механизм реакции организма на недостаток кислорода, стимулируя выработку собственных гормонов для кроветворения. Это открывает новые возможности для более физиологичного и удобного контроля анемии у пациентов с заболеваниями почек.

Что такое почечная анемия и почему она возникает

Почечная анемия — это серьезное осложнение, которое развивается у большинства людей с хронической болезнью почек. Она характеризуется снижением уровня гемоглобина и количества эритроцитов (красных кровяных телец) в крови. Основная причина ее развития кроется в нарушении одной из важнейших функций почек — выработки гормона эритропоэтина (ЭПО).

Эритропоэтин действует как сигнал для костного мозга, давая ему команду производить эритроциты. Когда почки повреждены и их функция снижается, они производят недостаточное количество этого гормона. В результате костный мозг не получает нужного стимула, и производство красных кровяных телец замедляется. Именно эритроциты, благодаря содержащемуся в них гемоглобину, переносят кислород от легких ко всем тканям и органам. При их нехватке организм начинает испытывать кислородное голодание, что проявляется такими симптомами, как:

• постоянная слабость и быстрая утомляемость;
• бледность кожи и слизистых оболочек;
• одышка даже при незначительной физической нагрузке;
• учащенное сердцебиение;
• головокружение и снижение концентрации внимания.

Помимо дефицита эритропоэтина, вклад в развитие почечной анемии вносят и другие факторы, такие как укорочение жизни эритроцитов, дефицит железа и хроническое воспаление, часто сопровождающее хроническую болезнь почек. Без своевременной коррекции анемия значительно ухудшает качество жизни и повышает риск сердечно-сосудистых осложнений.

Механизм действия ингибиторов пролилгидроксилазы фактора, индуцируемого гипоксией

Механизм действия ингибиторов HIF-PH основан на активации естественного ответа организма на гипоксию, то есть на нехватку кислорода. Организм человека обладает умным механизмом адаптации, который включается, например, при подъеме в горы. Ключевую роль в этом процессе играет белок, называемый фактором, индуцируемым гипоксией (HIF).

В обычных условиях, когда кислорода достаточно, специальный фермент — пролилгидроксилаза (PH) — постоянно разрушает HIF, не давая ему накапливаться в клетках. Ингибиторы HIF-PH временно блокируют работу этого фермента. В результате белок HIF перестает разрушаться и накапливается в клетках почек, даже если уровень кислорода в крови нормальный. Для организма это выглядит как сигнал о гипоксии. В ответ на этот «ложный» сигнал запускается целый каскад физиологических реакций, направленных на улучшение кислородного снабжения:

• Активируется ген, ответственный за выработку собственного, эндогенного эритропоэтина в почках.
• Улучшается всасывание и использование железа, необходимого для синтеза гемоглобина.

Таким образом, ингибиторы пролилгидроксилазы фактора, индуцируемого гипоксией, не вводят в организм искусственный гормон, а заставляют его самостоятельно производить все необходимое для кроветворения. Этот процесс более плавный и приближен к естественному, что позволяет поддерживать более стабильный уровень гемоглобина.

Ключевые отличия от традиционной терапии: ингибиторы HIF-PH против препаратов эритропоэтина

Долгое время «золотым стандартом» лечения почечной анемии было применение препаратов, стимулирующих эритропоэз (ЭСП), которые являются синтетическими аналогами гормона эритропоэтина. Появление ингибиторов HIF-PH предложило совершенно другой подход. Для наглядности рассмотрим основные различия между этими двумя классами препаратов в таблице.

Основное преимущество ингибиторов пролилгидроксилазы фактора, индуцируемого гипоксией, заключается в удобстве применения и более физиологичном механизме действия, что потенциально может приводить к лучшим долгосрочным результатам и большей приверженности пациентов лечению.

Кому показано применение ингибиторов HIF-PH

Ингибиторы HIF-PH предназначены для лечения симптоматической анемии, связанной с хронической болезнью почек, у взрослых пациентов. Их применение рассматривается как у пациентов, которые еще не получают диализ (додиализная стадия ХБП), так и у тех, кто уже находится на заместительной почечной терапии (гемодиализ или перитонеальный диализ).

Решение о назначении препаратов этого класса принимает исключительно врач-нефролог после тщательной оценки состояния пациента, анализа крови, сопутствующих заболеваний и истории лечения. Показания могут включать:

• недостаточный ответ на терапию стандартными препаратами, стимулирующими эритропоэз;
• высокую потребность в препаратах железа на фоне традиционной терапии;
• наличие выраженного воспалительного процесса, который снижает эффективность ЭСП;
• желание пациента перейти с инъекционной формы лечения на более удобную таблетированную.

Важно понимать, что, как и любое лекарственное средство, ингибиторы HIF-PH имеют свои противопоказания и особенности применения. Они не назначаются при наличии злокачественных новообразований в активной фазе, а также требуют осторожности у пациентов с высоким риском тромбозов.

Преимущества и потенциальные риски нового класса препаратов

Как и любая новая терапевтическая стратегия, применение ингибиторов HIF-PH имеет свои сильные стороны и потенциальные риски, которые необходимо взвешивать. Пациентам важно обсуждать все аспекты лечения со своим лечащим врачом.

Ключевые преимущества:

• Удобство применения: пероральная форма (таблетки) избавляет от необходимости регулярных инъекций, что повышает комфорт и приверженность лечению.
• Физиологичность: механизм действия имитирует естественные процессы в организме, что обеспечивает более стабильный уровень гемоглобина без резких скачков.
• Эффективность при воспалении: препараты работают даже в условиях хронического воспаления, когда традиционная терапия может быть менее эффективной.
• Улучшение обмена железа: способствуют лучшему усвоению и использованию железа, что может снизить потребность во внутривенном введении его препаратов.

Потенциальные риски и побочные эффекты:

Наиболее обсуждаемым риском, связанным с применением ингибиторов пролилгидроксилазы фактора, индуцируемого гипоксией, является повышение вероятности тромботических событий (образования сгустков крови в сосудах). Поэтому их назначение требует тщательной оценки сердечно-сосудистого риска у каждого конкретного пациента. Другие возможные побочные эффекты могут включать повышение артериального давления, диарею, головную боль. Отдельное внимание в исследованиях уделяется вопросам онкологической безопасности, поскольку механизм действия связан с фактором роста клеток, однако на данный момент убедительных данных о повышении риска развития опухолей не получено. Все эти аспекты требуют постоянного врачебного контроля.

Как происходит лечение и контроль состояния

Лечение ингибиторами HIF-PH — это процесс, требующий тесного взаимодействия пациента и врача. Терапия всегда начинается под строгим медицинским наблюдением для подбора оптимальной дозы и отслеживания реакции организма.

Процесс лечения можно разделить на несколько этапов:

1. Назначение и подбор дозы. Врач определяет начальную дозу препарата, основываясь на текущем уровне гемоглобина, массе тела пациента и истории предыдущего лечения анемии.
2. Фаза титрации. В первые недели и месяцы лечения необходим регулярный контроль анализа крови (обычно каждые 2–4 недели). На основе уровня гемоглобина врач корректирует дозу препарата — увеличивает или уменьшает ее, чтобы достичь целевых значений. Цель — не просто поднять гемоглобин, а удержать его в безопасном и эффективном диапазоне.
3. Поддерживающая фаза. После того как стабильный уровень гемоглобина достигнут, частота контроля анализов крови может быть уменьшена, но мониторинг все равно остается обязательным (обычно раз в 1–3 месяца).

На протяжении всего курса лечения необходим контроль не только уровня гемоглобина, но и других важных показателей, таких как артериальное давление и насыщение железом. Самостоятельное изменение дозировки или прекращение приема препарата недопустимо и может быть опасно для здоровья. Регулярные консультации с нефрологом — ключ к безопасному и эффективному лечению почечной анемии с помощью ингибиторов HIF-PH.

Список литературы

1. Хроническая болезнь почек (ХБП). Клинические рекомендации / Ассоциация нефрологов России. — 2021.
2. KDIGO 2012 Clinical Practice Guideline for Anemia in Chronic Kidney Disease // Kidney International Supplements. — 2012. — Vol. 2, Issue 4. — P. 279–335.
3. Нефрология: национальное руководство / под ред. Н. А. Мухина. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2022. — 808 с.
4. Захарова Е. В., Коротчаева Ю. В. Новые возможности терапии анемии при хронической болезни почек: фокус на ингибиторы HIF-пролилгидроксилазы // Нефрология и диализ. — 2020. — Т. 22, № 3. — С. 368–378.
5. Locatelli F., Fishbane S., Block G. A., Macdougall I. C. Targeting hypoxia-inducible factors for the treatment of anemia in chronic kidney disease patients // American Journal of Nephrology. — 2017. — Vol. 45, Issue 3. — P. 187–199.