Причины развития кортикобазальной дегенерации: роль генетики и тау-белка

Причины развития кортикобазальной дегенерации (КБД) — это сложный и многофакторный процесс, в основе которого лежит накопление в клетках головного мозга патологически измененного тау-белка. Это редкое нейродегенеративное заболевание в подавляющем большинстве случаев возникает спорадически, то есть случайно, без четкой семейной истории. Однако в некоторых случаях генетические факторы могут играть существенную роль, предрасполагая к развитию болезни или напрямую вызывая ее. Понимание этих механизмов помогает прояснить, почему начинается разрушение нервных клеток и как прогрессирует заболевание.

Что такое тау-белок и какова его роль в норме и патологии

Чтобы понять суть кортикобазальной дегенерации, необходимо сначала разобраться в функциях тау-белка. В норме этот белок выполняет критически важную задачу: он стабилизирует внутреннюю структуру нейронов, называемую микротрубочками. Эти микротрубочки можно сравнить с рельсами, по которым внутри нервной клетки перемещаются питательные вещества, нейромедиаторы и другие важные компоненты. Тау-белок действует как шпалы, обеспечивая прочность и стабильность этих транспортных путей.

При КБД и других заболеваниях из группы таупатий (например, болезни Альцгеймера или прогрессирующем надъядерном параличе) происходит сбой. Тау-белок подвергается процессу, называемому гиперфосфорилированием — к нему присоединяется избыточное количество фосфатных групп. Из-за этого он меняет свою форму, отсоединяется от микротрубочек и начинает слипаться друг с другом, образуя нерастворимые клубки внутри нейронов (нейрофибриллярные клубки). Лишившись поддержки, «рельсы»-микротрубочки разрушаются. Внутриклеточный транспорт останавливается, клетка перестает получать необходимое питание, ее функции нарушаются, и в конечном итоге она погибает. Массовая гибель нейронов в определенных областях мозга, таких как кора и базальные ганглии, приводит к появлению симптомов кортикобазальной дегенерации.

Генетические факторы в развитии кортикобазальной дегенерации

Вопрос о наследственности — один из самых тревожных для родственников пациентов. Важно понимать, что в большинстве случаев кортикобазальная дегенерация не является наследственным заболеванием в классическом понимании. Однако генетика все же играет определенную роль, которую можно разделить на прямые причины (мутации) и факторы риска (полиморфизмы).

Основным геном, связанным с тау-белком, является ген MAPT (ген, кодирующий микротрубочки-ассоциированный белок тау), расположенный на 17-й хромосоме. Его изменения могут влиять на развитие КБД.

• Спорадические случаи. Более 95% всех случаев КБД являются спорадическими. Это означает, что заболевание возникает у человека без какой-либо семейной истории и не связано с передачей дефектного гена от родителей. Риск для детей или братьев и сестер такого пациента практически не отличается от общепопуляционного.
• Семейные случаи. Крайне редко встречаются семьи, где мутации в гене MAPT напрямую вызывают заболевание, клиническая картина которого очень похожа на кортикобазальную дегенерацию. В таких ситуациях речь идет об аутосомно-доминантном наследовании, при котором риск передачи мутации потомству составляет 50%. Однако важно подчеркнуть, что это исключительная редкость.
• Генетические факторы риска. Существуют определенные варианты (гаплотипы) гена MAPT, которые не вызывают болезнь напрямую, но могут незначительно повышать предрасположенность к ее развитию. Наиболее изученным является гаплотип H1. Наличие этого варианта гена у человека не означает, что у него разовьется КБД, но статистически этот вариант встречается у пациентов с таупатиями несколько чаще, чем в общей популяции. Это лишь один из многих факторов, и его вклад в развитие болезни считается скромным.

Спорадическая форма КБД: когда генетика не является главной причиной

Поскольку подавляющее большинство случаев кортикобазальной дегенерации — спорадические, ученые ищут другие возможные пусковые механизмы. Точная причина, почему у одного человека начинается патологический процесс с тау-белком, а у другого нет, до сих пор неизвестна. Предполагается, что это результат сложного взаимодействия генетической предрасположенности и факторов внешней среды, а также процессов старения организма.

Основным и самым главным фактором риска для всех нейродегенеративных заболеваний, включая КБД, является возраст. С годами в клетках накапливаются ошибки, снижается эффективность систем, отвечающих за утилизацию «бракованных» белков. Это создает благоприятную почву для запуска патологических процессов. Другие гипотетические факторы, которые находятся на стадии изучения, включают окислительный стресс (повреждение клеток свободными радикалами), нейровоспаление и возможное влияние токсинов из окружающей среды, однако убедительных данных, подтверждающих их прямую роль в развитии кортикобазальной дегенерации, на сегодняшний день нет.

Взаимосвязь генетики и тау-белка: как мутации приводят к болезни

Связь между геном MAPT и накоплением тау-белка является прямой. Ген MAPT содержит инструкцию для производства тау-белка. Если в этой инструкции есть «опечатка» (мутация), то и белок будет производиться с измененной структурой. Такой измененный белок становится более склонным к гиперфосфорилированию и агрегации, то есть к образованию тех самых патологических клубков, которые разрушают нейроны.

Даже если нет прямой мутации, определенные варианты гена (полиморфизмы) могут влиять на то, как ген «читается» и сколько производится различных форм тау-белка. Это может создавать дисбаланс, который также повышает вероятность запуска патологического каскада. Таким образом, генетика может выступать как дирижер, задающий предрасположенность, а другие факторы, связанные со старением и внешней средой, становятся тем «оркестром», который в итоге приводит к развитию полноценного заболевания.

Для наглядности основные звенья патологического процесса при кортикобазальной дегенерации можно представить в виде таблицы.

Список литературы

1. Яхно Н.Н., Штульман Д.Р. (ред.). Болезни нервной системы: Руководство для врачей. В 2-х томах. — М.: Медицина, 2003. — Т. 1. — 744 с.
2. Левин О.С., Штульман Д.Р. Неврология: справочник практического врача. — 11-е изд. — М.: МЕДпресс-информ, 2019. — 1024 с.
3. Armstrong M.J., Litvan I., Lang A.E., и др. Criteria for the diagnosis of corticobasal degeneration. // Neurology. — 2013. — Т. 80 (5). — С. 496-503.
4. Jankovic J., Tolosa E. (ред.). Parkinson's disease and movement disorders. — 7-е изд. — Wolters Kluwer, 2021. — 800 с.
5. Dickson D.W., Kouri N., Murray M.E., Josephs K.A. Neuropathology of frontotemporal lobar degeneration-tau (FTLD-tau). // Journal of Molecular Neuroscience. — 2011. — Т. 45 (3). — С. 384-389.