Иммунотерапия при метастазах в печени: как заставить организм бороться

Иммунотерапия при метастазах в печени представляет собой современное направление в онкологии, которое использует ресурсы собственной иммунной системы пациента для борьбы с раковыми клетками. В отличие от химиотерапии, которая напрямую уничтожает опухолевые клетки, иммунотерапия (ИТ) нацелена на «активацию» или «разблокировку» естественных защитных механизмов организма. Этот подход позволяет иммунитету распознавать и атаковать злокачественные клетки, которые ранее научились скрываться от него, что открывает новые возможности для контроля над заболеванием даже на поздних стадиях.

Что такое иммунотерапия и ее принцип действия при метастазах

Иммунотерапия — это метод лечения, который стимулирует иммунную систему для борьбы с болезнью. В контексте онкологии основной задачей является преодоление механизмов, которые опухоль использует для подавления иммунного ответа. Здоровый иммунитет постоянно обнаруживает и уничтожает атипичные клетки, но раковые клетки могут «маскироваться» или активно подавлять работу иммунных клеток, в частности Т-лимфоцитов, которые являются главными «солдатами» в борьбе с чужеродными агентами.

Принцип действия наиболее распространенного вида иммунотерапии, ингибиторов контрольных точек, можно сравнить со снятием «тормоза» с иммунной системы. На поверхности Т-лимфоцитов есть особые белки, так называемые контрольные точки (например, PD-1, CTLA-4), которые в норме предотвращают чрезмерную активность иммунитета и защищают здоровые ткани от атаки. Опухолевые клетки научились использовать эти механизмы, вырабатывая на своей поверхности белки-лиганды (например, PD-L1), которые связываются с рецепторами Т-лимфоцитов и «усыпляют» их. Иммунотерапевтические препараты блокируют это взаимодействие, не позволяя опухоли подавлять иммунный ответ. В результате Т-лимфоциты снова становятся активными, распознают и уничтожают злокачественные клетки, в том числе метастазы в печени.

Когда назначается иммунотерапия для лечения метастазов в печени

Назначение иммунотерапии (ИТ) зависит не столько от самого факта наличия метастазов в печени, сколько от типа первичной опухоли, ее молекулярно-генетических характеристик и общего состояния пациента. Далеко не все виды рака одинаково хорошо отвечают на этот вид лечения. Решение о применении ИТ принимает онколог на основе комплексной диагностики.

Ключевым фактором является определение специальных биомаркеров — показателей, которые предсказывают вероятный ответ на лечение. К ним относятся:

• Экспрессия белка PD-L1. Уровень этого белка на поверхности опухолевых клеток. Чем он выше, тем больше вероятность, что блокировка этого пути будет эффективной.
• Микросателлитная нестабильность (MSI-H). Это генетическая особенность опухоли, при которой нарушена система «ремонта» ДНК. Такие опухоли накапливают много мутаций, что делает их более «заметными» для иммунной системы после ее активации.
• Высокая мутационная нагрузка опухоли (TMB-H). Большое количество мутаций в опухолевых клетках также повышает шансы на успешный иммунный ответ.

Чтобы лучше понять, в каких ситуациях чаще всего рассматривается иммунотерапия, можно обратиться к следующей таблице:

Основные виды иммунотерапевтических препаратов

В клинической практике для лечения солидных опухолей с метастазами в печень чаще всего используется один основной класс препаратов — ингибиторы контрольных точек иммунного ответа. Эти лекарства представляют собой моноклональные антитела, которые целенаправленно блокируют работу «тормозящих» белков на иммунных или опухолевых клетках.

Существует несколько подгрупп этих препаратов, различающихся по своей мишени:

• Ингибиторы PD-1. Эти препараты блокируют рецептор PD-1 на поверхности Т-лимфоцитов, не давая опухолевым клеткам его «выключить». К ним относятся такие препараты, как ниволумаб и пембролизумаб.
• Ингибиторы PD-L1. Они действуют с другой стороны — связываются с белком-лигандом PD-L1 на поверхности опухолевых клеток, не позволяя ему соединиться с рецептором PD-1 на лимфоците. Представители этой группы — атезолизумаб, дурвалумаб.
• Ингибиторы CTLA-4. Белок CTLA-4 — это еще одна «контрольная точка», которая работает на более раннем этапе активации иммунного ответа. Препараты, блокирующие его (например, ипилимумаб), позволяют активировать большее количество Т-лимфоцитов для борьбы с опухолью.

Выбор конкретного препарата или их комбинации зависит от типа рака, результатов молекулярно-генетического тестирования и утвержденных клинических рекомендаций. В некоторых случаях для достижения максимального эффекта онкологи могут назначать комбинацию ингибиторов PD-1 и CTLA-4.

Как проходит лечение и чего ожидать от процедур

Лечение с помощью иммунотерапевтических препаратов обычно проводится в амбулаторных условиях, то есть не требует госпитализации. Процедура представляет собой внутривенную инфузию (капельницу), которая длится от 30 до 90 минут. Частота введений зависит от конкретного препарата и схемы лечения, назначенной врачом. Стандартные интервалы могут составлять две, три, четыре или шесть недель.

Перед каждым введением препарата пациент проходит осмотр у онколога и сдает анализы крови для контроля общего состояния и функции внутренних органов. Это необходимо для своевременного выявления и коррекции возможных побочных эффектов. Длительность лечения может быть разной: в некоторых случаях терапия продолжается до тех пор, пока она эффективна и хорошо переносится, в других — курс ограничен, например, двумя годами.

Многих пациентов волнует самочувствие во время и после процедуры. Сама инфузия, как правило, не вызывает дискомфорта. В отличие от химиотерапии, иммунотерапия редко вызывает тошноту, рвоту или выпадение волос. Однако необходимо внимательно следить за своим состоянием в дни и недели после введения препарата и сообщать врачу о любых новых или необычных симптомах.

Возможные побочные эффекты и как с ними справляться

Поскольку иммунотерапия активирует всю иммунную систему, ее побочные эффекты принципиально отличаются от тех, что возникают при химиотерапии. Они называются иммуноопосредованными нежелательными явлениями (иОНЯ) и возникают из-за того, что «разбуженный» иммунитет может начать атаковать не только опухолевые, но и здоровые клетки собственного организма. Степень их выраженности может быть разной — от легкой до тяжелой.

К наиболее частым иммуноопосредованным явлениям относятся:

• Кожные реакции: сыпь, зуд, сухость кожи.
• Эндокринные нарушения: чаще всего страдает щитовидная железа (гипотиреоз или гипертиреоз), реже — гипофиз, надпочечники, что может потребовать заместительной гормональной терапии.
• Желудочно-кишечные расстройства: диарея, колит (воспаление толстой кишки).
• Гепатит: воспаление печени, которое проявляется повышением уровня печеночных ферментов в крови.
• Пневмонит: воспаление легочной ткани, которое может вызывать кашель и одышку.
• Общие симптомы: повышенная утомляемость, боли в суставах и мышцах.

Ключ к успешному лечению — это ранняя диагностика и своевременное управление побочными эффектами. Крайне важно немедленно сообщать лечащему врачу о любых изменениях в самочувствии. Большинство иОНЯ легкой и средней степени тяжести успешно контролируются с помощью поддерживающей терапии или временного прекращения лечения. В более серьезных случаях могут назначаться препараты, подавляющие иммунную систему, например, глюкокортикостероиды.

Оценка эффективности иммунотерапии: как понять, что лечение работает

Оценка ответа на иммунотерапию также имеет свои особенности. Эффект от лечения может наступить не сразу — иногда иммунной системе требуется несколько недель или даже месяцев, чтобы «разогнаться». Поэтому первый контрольный осмотр с проведением компьютерной (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ) обычно назначают через 8–12 недель после начала терапии.

Важно знать о таком явлении, как псевдопрогрессирование. В редких случаях на первых снимках после начала лечения метастазы могут выглядеть увеличенными. Это может быть связано не с ростом опухоли, а с инфильтрацией очагов иммунными клетками, которые начали атаковать рак. В такой ситуации, если общее состояние пациента стабильно, врач может предложить продолжить лечение и повторить обследование через несколько недель, чтобы убедиться в истинной динамике процесса.

Основными критериями эффективности лечения являются:

• Уменьшение размеров метастатических очагов.
• Стабилизация заболевания (опухоли не растут).
• Улучшение общего самочувствия и снижение симптомов, связанных с болезнью.

Главная цель иммунотерапии при метастазах в печени — достижение длительного контроля над заболеванием, что позволяет значительно продлить и улучшить качество жизни пациента.

Преимущества и ограничения иммунологического подхода

Иммунотерапия стала прорывом в лечении многих видов рака, но, как и любой другой метод, она имеет свои сильные и слабые стороны. Понимание этих аспектов помогает сформировать реалистичные ожидания от лечения.

Преимущества:

• Потенциал для долгосрочного ответа: у части пациентов, ответивших на лечение, контроль над болезнью может сохраняться в течение многих лет даже после прекращения терапии. Это связано с формированием «иммунологической памяти».
• Благоприятный профиль переносимости: для многих пациентов побочные эффекты иммунотерапии менее выражены, чем при классической химиотерапии (нет тошноты, алопеции, сильного угнетения костного мозга).
• Широкий спектр действия: препараты могут быть эффективны против опухолей с определенными биомаркерами независимо от их локализации.

Ограничения:

• Отсутствие ответа у части пациентов: иммунотерапия эффективна не для всех. Даже при наличии благоприятных биомаркеров некоторые опухоли остаются устойчивыми к лечению.
• Риск иммуноопосредованных нежелательных явлений: побочные эффекты могут быть серьезными и требовать немедленного медицинского вмешательства.
• Время до наступления эффекта: ответ на лечение развивается медленнее, чем при химиотерапии.
• Высокая стоимость: иммунотерапевтические препараты являются одними из самых дорогостоящих в онкологии.

Несмотря на ограничения, иммунотерапия кардинально изменила подходы к лечению метастатического рака, подарив надежду многим пациентам, для которых ранее возможности терапии были исчерпаны.

Список литературы

1. Клинические рекомендации «Злокачественные новообразования печени и внутрипеченочных желчных протоков». Ассоциация онкологов России, Российское общество клинических онкологов. — 2021.
2. DeVita, Hellman, and Rosenberg's Cancer: Principles & Practice of Oncology. 11th Edition / V. T. DeVita Jr., S. A. Rosenberg, T. S. Lawrence. — Wolters Kluwer, 2019. — 2624 p.
3. Иммунология: учебник / под ред. Р. М. Хаитова. — 3-е изд., перераб. и доп. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2016. — 496 с.
4. ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up // Annals of Oncology. (Рекомендации по конкретным нозологиям, например, Hepatocellular Carcinoma или Melanoma).
5. Практические рекомендации по лекарственному лечению злокачественных опухолей (RUSSCO). — Издание актуального года.
6. Клиническая фармакология по Гудману и Гилману: в 2 томах / под общ. ред. А. Г. Гилмана. — М.: Практика, 2006.