Генетические корни болезни Гиршпрунга у взрослых: роль наследственности в развитии недуга

Роль наследственности в развитии болезни Гиршпрунга является ключевым аспектом, который помогает понять природу этого врожденного заболевания и оценить риски для будущих поколений. Болезнь Гиршпрунга, также известная как врожденный аганглионоз толстой кишки, возникает из-за нарушения развития нервной системы кишечника еще на этапе внутриутробного развития. Это приводит к отсутствию нервных клеток (ганглиев) в определенном участке толстой кишки, что мешает нормальному продвижению кишечного содержимого. Понимание генетической подоплеки этого состояния — первый шаг к осознанному подходу в планировании семьи и управлении здоровьем.

Что такое болезнь Гиршпрунга с точки зрения генетики

С генетической точки зрения, болезнь Гиршпрунга (БГ) — это результат ошибки в сложнейшем процессе миграции и развития нервных клеток-предшественников, называемых клетками нервного гребня. В норме эти клетки мигрируют в стенку кишечника эмбриона и формируют там сложную нервную сеть, которая управляет перистальтикой — волнообразными сокращениями мышц, продвигающими пищу. При аганглионозе толстой кишки этот процесс нарушается, и клетки не достигают конечных отделов толстой кишки. В результате пораженный сегмент кишки остается лишенным нервного аппарата, спазмируется и не может расслабиться, создавая функциональное препятствие.

Это нарушение является многофакторным, то есть в его развитии участвуют как мутации в определенных генах, так и, возможно, пока не до конца изученные факторы внешней среды. Наследственный компонент особенно выражен при так называемых длинносегментарных формах БГ, когда поражена значительная часть толстого кишечника, и в случаях, когда заболевание встречается у нескольких членов одной семьи.

Основные гены, связанные с развитием аганглионоза толстой кишки

Исследования выявили несколько ключевых генов, мутации в которых играют центральную роль в развитии болезни Гиршпрунга. Наиболее изученным и значимым является протоонкоген RET. Мутации в этом гене обнаруживаются у значительной части пациентов, особенно с семейными и длинносегментарными формами заболевания. Однако RET — не единственный ген, вовлеченный в этот процесс. Существуют и другие гены, нарушения в которых могут привести к развитию аганглионоза толстой кишки, часто в сочетании с другими аномалиями развития.

Для лучшего понимания основные гены, ассоциированные с болезнью Гиршпрунга, и их функции представлены в следующей таблице:

Механизмы наследования болезни Гиршпрунга

Понимание того, как передается предрасположенность к аганглионозу, крайне важно для семей, столкнувшихся с этим диагнозом. Тип наследования может быть разным, что усложняет прогнозирование. Чаще всего речь идет о мультифакториальном наследовании, но встречаются и более простые модели.

• Мультифакториальное наследование. Это наиболее распространенный сценарий. Развитие болезни является результатом сложного взаимодействия нескольких «слабых» генетических вариантов и, возможно, факторов окружающей среды. В этом случае риск для родственников повышен по сравнению с общей популяцией, но не является очень высоким. Риск выше для родственников пациентов с длинносегментарной формой болезни.
• Аутосомно-доминантное наследование с неполной пенетрантностью. В этом случае для развития заболевания достаточно получить мутантный ген только от одного из родителей. Однако ключевым является понятие «неполная пенетрантность». Это означает, что не у каждого носителя мутации разовьется заболевание. Человек может быть носителем мутантного гена (например, в RET), не иметь симптомов, но передать его своим детям, у которых болезнь проявится. Это объясняет, почему БГ может «пропускать» поколения.
• Аутосомно-рецессивное наследование. Этот тип встречается реже. Для развития заболевания ребенок должен унаследовать две копии мутантного гена — по одной от каждого из родителей. Сами родители при этом обычно здоровы, так как являются лишь носителями одной копии дефектного гена.
• Спорадические случаи. Важно понимать, что в большинстве случаев болезнь Гиршпрунга возникает спорадически, то есть у ребенка, в семье которого ранее не было подобных диагнозов. Это может быть связано с возникновением новой, ранее не существовавшей мутации (de novo) у самого ребенка.

Когда генетическое консультирование необходимо

Медико-генетическое консультирование — это важный этап для пациентов с болезнью Гиршпрунга и их семей. Обращение к врачу-генетику рекомендуется в ряде ситуаций для оценки рисков, обсуждения возможностей диагностики и получения психологической поддержки. Специалист поможет разобраться в сложной информации и принять взвешенные решения относительно планирования семьи.

Основные показания для консультации генетика:

• Семьи, в которых уже есть один или несколько случаев болезни Гиршпрунга.
• Пациенты с установленным диагнозом аганглионоза толстой кишки, планирующие рождение детей.
• Случаи длинносегментарной формы БГ, так как при ней вероятность наличия известной генетической мутации выше.
• Пациенты, у которых болезнь Гиршпрунга сочетается с другими врожденными аномалиями (например, нарушениями слуха, пороками сердца, особенностями внешности), что может указывать на наличие генетического синдрома.

В ходе консультации врач-генетик соберет подробный семейный анамнез, оценит вероятность наследственной формы заболевания, объяснит возможные типы наследования и риски повторения болезни в семье. При необходимости может быть рекомендовано молекулярно-генетическое тестирование для поиска мутаций в ключевых генах, таких как RET.

Болезнь Гиршпрунга как часть генетических синдромов

В некоторых случаях аганглионоз толстой кишки является не изолированным заболеванием, а одним из проявлений более сложного генетического синдрома. Это происходит, когда мутация затрагивает ген, отвечающий за развитие не только нервной системы кишечника, но и других органов и систем. Выявление такого синдрома имеет большое значение, так как требует наблюдения у смежных специалистов и особого подхода к ведению пациента.

Наиболее известные синдромы, которые могут включать болезнь Гиршпрунга:

• Синдром Ваарденбурга-Шаа (тип 4). Характеризуется сочетанием аганглионоза с нарушениями пигментации (седые пряди волос, гетерохромия радужки) и нейросенсорной тугоухостью.
• Синдром врожденной центральной гиповентиляции (синдром Ундины). Тяжелое состояние, при котором нарушается автоматический контроль дыхания, особенно во сне. Сочетание с БГ известно как синдром Хаддада.
• Синдром Моуэта-Уилсона. Проявляется характерными чертами лица, умственной отсталостью, пороками развития сердца, мочеполовой системы и, в половине случаев, болезнью Гиршпрунга.
• Синдром Дауна (трисомия по 21 хромосоме). У детей с синдромом Дауна риск развития БГ несколько выше, чем в общей популяции.

Знание генетических основ болезни Гиршпрунга позволяет не только лучше понять ее причины, но и выработать правильную стратегию для всей семьи. Это знание снимает чувство вины, которое иногда испытывают родители, и дает инструменты для осознанного планирования будущего.

Список литературы

1. Исаков Ю.Ф., Дронов А.Ф. (ред.) Детская хирургия: национальное руководство. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. — 1168 с.
2. Клинические рекомендации «Болезнь Гиршпрунга у детей». Разработчик: Ассоциация детских хирургов России. Утверждены Минздравом РФ, 2016 г.
3. Amiel J., Sproat-Emison E., Garcia-Barcelo M., et al. Hirschsprung disease, associated syndromes and genetics: a review. Journal of Medical Genetics. 2008; 45(1):1-14.
4. Butler Tjaden N.E., Trainor P.A. The developmental etiology and pathogenesis of Hirschsprung disease. Translational Research. 2013; 162(1):1-15.
5. Puri P. (ed.) Hirschsprung's Disease and Allied Disorders. — 3rd ed. — Springer, 2006. — 504 p.
6. Ашкрафт К.У., Холкомб Дж.У., Мерфи Дж.П. (ред.) Детская хирургия. В 3-х томах. Пер. с англ. — М.: Издательство Панфилова, 2018.