Мастоцитоз: полное руководство по симптомам, диагностике и лечению кожи

Мастоцитоз (МЦ) — это редкое хроническое заболевание, характеризующееся избыточным накоплением и аномальной пролиферацией (разрастанием) тучных клеток в различных тканях организма. У взрослых в большинстве случаев и практически всегда у детей МЦ проявляется кожными симптомами, что определяет кожный мастоцитоз как наиболее распространенную форму. Избыток тучных клеток приводит к высвобождению медиаторов воспаления, таких как гистамин, лейкотриены и цитокины, которые вызывают специфические кожные изменения и могут провоцировать системные реакции.

Основными причинами мастоцитоза являются соматические мутации, чаще всего в гене KIT (например, D816V), которые приводят к бесконтрольной активации и росту тучных клеток. Клинические проявления кожного мастоцитоза включают разнообразные элементы: макулопапулезные высыпания (уртикарная пигментная крапивница), пятна, папулы, узелки или бляшки. Эти поражения часто сопровождаются зудом и могут образовывать волдыри при механическом раздражении, что известно как симптом Дарье. Подобные проявления требуют точной диагностики и эффективной терапии, чтобы предотвратить прогрессирование заболевания и улучшить состояние пациента.

Диагностика мастоцитоза основывается на характерной клинической картине, гистологическом исследовании образцов биопсии кожи, выявляющем аномальные скопления тучных клеток, а также на определении уровня триптазы в сыворотке крови, которая служит биохимическим маркером активности тучных клеток. Эффективное лечение МЦ направлено на контроль симптомов и предотвращение системных реакций, что достигается применением антигистаминных препаратов, стабилизаторов тучных клеток и местной терапии, подобранной с учетом формы и тяжести заболевания.

Что такое мастоцитоз: роль тучных клеток в развитии заболевания

Мастоцитоз (МЦ) — это группа редких хронических заболеваний, характеризующихся аномальной пролиферацией (разрастанием) и накоплением тучных клеток в различных тканях организма. В основе патологии лежит дисфункция тучных клеток, которые в избыточном количестве инфильтрируют кожу, костный мозг, желудочно-кишечный тракт и другие органы, приводя к высвобождению большого числа биологически активных веществ и развитию специфических симптомов.

Тучные клетки: их нормальная функция и расположение

Тучные клетки, или мастоциты, представляют собой специализированные иммунные клетки, которые образуются в костном мозге и мигрируют в ткани, где завершают свое созревание. Они являются ключевыми игроками в системе врожденного иммунитета и участвуют в защите организма от патогенов, а также в развитии аллергических реакций немедленного типа. В здоровом организме тучные клетки широко распределены, особенно много их в местах, контактирующих с внешней средой, таких как кожа, слизистые оболочки дыхательных путей и желудочно-кишечного тракта, а также вокруг кровеносных сосудов и нервов.

В норме тучные клетки выполняют ряд важных функций, которые поддерживают гомеостаз и защищают организм:

• Иммунная защита: Выявляют и уничтожают паразитов, бактерии и вирусы.
• Воспалительные реакции: Являются инициаторами и регуляторами воспаления, высвобождая медиаторы, которые привлекают другие иммунные клетки к месту инфекции или повреждения.
• Аллергические реакции: Играют центральную роль в аллергии, связываясь с иммуноглобулином E (IgE) и высвобождая гистамин при контакте с аллергеном.
• Заживление ран и ангиогенез: Участвуют в процессах восстановления тканей и формировании новых кровеносных сосудов (ангиогенез).

Механизмы развития мастоцитоза: от пролиферации к симптомам

При мастоцитозе происходит аномальное, неконтролируемое размножение тучных клеток, что приводит к формированию их инфильтратов (скоплений) в различных тканях. В большинстве случаев причиной такой пролиферации являются соматические мутации, наиболее частой из которых является мутация D816V в гене KIT. Эта мутация приводит к постоянной активации рецептора тирозинкиназы KIT на поверхности тучных клеток, что стимулирует их бесконтрольный рост и выживание, независимо от внешних сигналов.

Накопившиеся тучные клетки при мастоцитозе более чувствительны и склонны к избыточной и спонтанной дегрануляции, то есть к высвобождению содержимого своих гранул. Эти гранулы содержат множество биологически активных веществ, которые называют медиаторами воспаления. Именно эти медиаторы обуславливают широкий спектр клинических проявлений мастоцитоза.

Основные медиаторы, высвобождаемые тучными клетками, и их эффекты при мастоцитозе:

Ключевая роль тучных клеток в клинической картине

Именно избыточное количество тучных клеток и их повышенная склонность к высвобождению перечисленных медиаторов определяют все многообразие симптомов мастоцитоза. Например, интенсивный зуд, покраснение и характерные кожные высыпания (уртикарная пигментная крапивница, или макулопапулезный кожный мастоцитоз) напрямую связаны с действием гистамина и других вазоактивных веществ. Механическое раздражение кожи, вызывающее симптом Дарье (появление волдырей и отека), также является результатом массовой дегрануляции тучных клеток.

Системные проявления, такие как снижение артериального давления, учащенное сердцебиение, головные боли, обмороки, а также желудочно-кишечные расстройства (тошнота, рвота, диарея, боли в животе), возникают вследствие системного действия медиаторов, высвобождаемых тучными клетками, которые распространяются по всему организму. Понимание этой ключевой роли тучных клеток и их медиаторов является фундаментом для диагностики и разработки терапевтических стратегий при мастоцитозе.

Классификация мастоцитоза: кожные и системные формы

Мастоцитоз — это гетерогенное заболевание, то есть оно проявляется в различных формах, которые отличаются локализацией накопления тучных клеток, тяжестью симптомов, прогнозом и подходами к лечению. Основное разделение мастоцитоза происходит по принципу вовлечения органов: кожный мастоцитоз (КМ), при котором поражается преимущественно кожа, и системный мастоцитоз (СМ), когда тучные клетки накапливаются во внутренних органах, с возможным поражением кожи или его отсутствием.

Кожный мастоцитоз (КМ): поражение кожи

Кожный мастоцитоз является наиболее распространенной формой, особенно у детей, и характеризуется аномальным скоплением тучных клеток исключительно в коже, без признаков поражения других органов. В большинстве случаев кожные проявления возникают в раннем детстве и могут самостоятельно регрессировать к подростковому возрасту, однако иногда сохраняются и у взрослых.

Выделяют несколько клинических вариантов кожного мастоцитоза:

• Макулопапулезный кожный мастоцитоз (МПКМ), известный также как уртикария пигментная (уртикарная пигментная крапивница). Это наиболее частая форма КМ, проявляющаяся множественными красновато-коричневыми пятнами или папулами, которые при механическом раздражении (почесывании, трении) могут становиться отечными и зудящими, образуя волдыри (симптом Дарье). Эти высыпания обычно расположены на туловище и конечностях, реже на лице и ладонях/подошвах.
• Диффузный кожный мастоцитоз (ДКМ). Эта редкая форма характеризуется обширным поражением кожи, которая становится утолщенной, тестоватой на ощупь, имеет желтоватый или красновато-коричневый оттенок. При диффузном кожном мастоцитозе может наблюдаться генерализованный зуд, образование волдырей, а также повышенная склонность к системным реакциям, таким как снижение артериального давления, особенно у детей.
• Мастоцитома кожи. Представляет собой одиночное или несколько крупных очагов скопления тучных клеток в коже. Обычно выглядит как желтовато-коричневый узелок или бляшка размером от нескольких миллиметров до нескольких сантиметров. Мастоцитома кожи также характеризуется положительным симптомом Дарье и чаще всего встречается у младенцев, часто исчезая самостоятельно в течение первых лет жизни.

Прогноз при кожном мастоцитозе, особенно у детей, обычно благоприятный, поскольку заболевание часто протекает доброкачественно и может спонтанно разрешаться. У взрослых кожный мастоцитоз имеет тенденцию к хроническому течению.

Системный мастоцитоз (СМ): вовлечение внутренних органов

Системный мастоцитоз диагностируется, когда аномальные скопления тучных клеток обнаруживаются как минимум в одном внекожном органе, чаще всего в костном мозге. Другими распространенными органами-мишенями являются желудочно-кишечный тракт, лимфатические узлы, печень, селезенка. Кожные проявления могут присутствовать или отсутствовать при системном мастоцитозе. Тяжесть СМ значительно варьируется от относительно доброкачественных до очень агрессивных форм.

Для определения тактики лечения и прогноза системный мастоцитоз классифицируется Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) на основе гистологических, цитологических, молекулярно-генетических и клинических критериев. Ниже представлена классификация СМ:

Особые и редкие формы мастоцитоза

• Преходящий неонатальный мастоцитоз: это доброкачественная форма, возникающая у новорожденных. Характеризуется временным появлением кожных высыпаний или даже системных симптомов, которые спонтанно исчезают в течение первых нескольких месяцев или лет жизни ребенка. Это состояние не требует специфического лечения, кроме симптоматического.
• Мастоцитарная саркома: чрезвычайно редкое и агрессивное злокачественное новообразование, при котором происходит локальная инфильтрация тканей незрелыми, злокачественными тучными клетками, формирующими опухолевую массу. Это не классифицируется как системный мастоцитоз в традиционном смысле, а скорее как отдельная злокачественная опухоль.

Точное определение формы мастоцитоза имеет решающее значение для выбора оптимальной стратегии диагностики, мониторинга и лечения, поскольку подходы к терапии значительно различаются в зависимости от типа и агрессивности заболевания.

Причины мастоцитоза: генетические факторы и механизмы развития

Мастоцитоз является результатом аномальной пролиферации и накопления тучных клеток в различных тканях организма. В основе большинства случаев этого заболевания лежат генетические изменения, которые приводят к бесконтрольной активации и росту этих клеток. Понимание этих причин и механизмов развития мастоцитоза является ключевым для разработки эффективных диагностических методов и терапевтических стратегий.

Генетическая основа мастоцитоза: мутации гена KIT

Основной генетической причиной мастоцитоза у взрослых и у большинства детей являются соматические мутации в гене KIT. Ген KIT кодирует рецептор тирозинкиназы KIT, который также известен как CD117. Этот рецептор расположен на поверхности тучных клеток и других гемопоэтических клеток. В норме связывание лиганда со стволовоклеточным фактором (SCF) с рецептором KIT активирует его, запуская сигнальные каскады, которые регулируют рост, выживание, дифференцировку и миграцию тучных клеток.

Наиболее часто встречающаяся мутация при мастоцитозе — это точечная мутация D816V в гене KIT. Эта мутация, которая представляет собой замену аспарагиновой кислоты (D) на валин (V) в кодоне 816, приводит к конститутивной (постоянной) активации рецептора KIT, независимо от связывания с лигандом. В результате тучные клетки получают непрерывный сигнал к пролиферации и выживанию, что и обуславливает их избыточное накопление в тканях. Мутация KIT D816V обнаруживается у большинства пациентов с системным мастоцитозом и у значительной части взрослых с кожным мастоцитозом.

Помимо D816V, существуют и другие, менее распространенные мутации в гене KIT (например, в экзонах 8, 9, 11, 13, 14, 17), которые также могут приводить к активации рецептора и развитию мастоцитоза. Важно отметить, что в подавляющем большинстве случаев эти мутации являются соматическими, то есть возникают в течение жизни в отдельных клетках организма и не наследуются. Только в очень редких случаях наблюдаются герминативные (наследуемые) мутации KIT, приводящие к семейным формам мастоцитоза.

Молекулярные механизмы развития: активация тучных клеток

Постоянная активация рецептора тирозинкиназы KIT в тучных клетках, вызванная мутацией, запускает ряд внутриклеточных сигнальных путей, которые способствуют патологической пролиферации и выживанию этих клеток. Эти сигнальные пути включают:

• Путь RAS/MAPK (митоген-активируемая протеинкиназа): Активация этого пути стимулирует клеточный рост и деление.
• Путь PI3K/AKT/mTOR (фосфатидилинозитол-3-киназа/протеинкиназа B/мишень рапамицина у млекопитающих): Этот путь играет ключевую роль в регуляции клеточного выживания, пролиферации и метаболизма. Его гиперактивация предотвращает апоптоз (программируемую клеточную смерть) мутантных тучных клеток.
• Путь JAK/STAT (Янус-киназа/трансдьюсеры сигнала и активаторы транскрипции): Также участвует в регуляции пролиферации и выживания клеток.

Эти молекулярные механизмы приводят к формированию клона тучных клеток с повышенной жизнеспособностью, устойчивостью к апоптозу и способностью к неконтролируемому размножению. Кроме того, мутантные тучные клетки часто демонстрируют повышенную чувствительность к дегрануляции, что означает более легкое и избыточное высвобождение медиаторов воспаления (гистамина, триптазы, лейкотриенов и других) даже при минимальных стимулах. Именно эти медиаторы обуславливают развитие характерных симптомов мастоцитоза, как кожных, так и системных.

Другие факторы и кофакторы в развитии мастоцитоза

• Влияние микроокружения: Тучные клетки взаимодействуют с другими клетками и компонентами внеклеточного матрикса в тканях. Микроокружение, особенно в костном мозге, может способствовать выживанию и росту мутантных тучных клеток. Например, высокий уровень стволовоклеточного фактора (SCF) в некоторых тканях может усиливать пролиферацию тучных клеток, даже при наличии мутации KIT.
• Дополнительные генетические изменения: У пациентов с агрессивными формами системного мастоцитоза, такими как агрессивный системный мастоцитоз (АСМ) и мастоцитарный лейкоз (МЛ), часто обнаруживаются дополнительные мутации в других генах, связанных с гемопоэзом (например, TET2, SRSF2, ASXL1, CBL, RUNX1, NRAS). Эти сопутствующие генетические изменения могут способствовать прогрессированию заболевания, усугубляя его течение и влияя на прогноз.
• Полиморфизмы и генетические модификаторы: Некоторые генетические полиморфизмы (варианты ДНК, которые встречаются у более 1% населения) в других генах могут влиять на восприимчивость к мастоцитозу или на тяжесть его течения, изменяя реакцию организма на активацию тучных клеток или регуляцию их роста.
• Редкие формы без мутации D816V: У некоторых пациентов, особенно детей с кожным мастоцитозом, мутация D816V в гене KIT может не обнаруживаться. В таких случаях предполагаются другие генетические механизмы или мутации, которые пока остаются менее изученными. Это подчеркивает гетерогенность заболевания и сложность его патогенеза.

Почему мастоцитоз проявляется по-разному: влияние мутационного статуса

Различия в клинических проявлениях мастоцитоза, от доброкачественных кожных форм до агрессивных системных вариантов, часто связаны с типом и нагрузкой мутантных клеток. Например, высокая аллельная нагрузка мутации KIT D816V (большое количество мутантных генов по отношению к нормальным) в костном мозге часто коррелирует с более тяжелыми формами системного мастоцитоза. У детей с кожным мастоцитозом мутация D816V может присутствовать в значительно меньшем количестве тучных клеток или быть менее доминирующей, что объясняет более благоприятное течение заболевания и возможность спонтанной регрессии.

В целом, понимание сложного взаимодействия между специфическими генетическими мутациями, их воздействием на молекулярные сигнальные пути тучных клеток и влиянием микроокружения является основой для персонализированной медицины в области мастоцитоза. Это позволяет более точно прогнозировать течение заболевания и выбирать наиболее эффективные таргетные методы лечения, направленные на подавление активности мутантного рецептора KIT или блокирование его сигнальных путей.

Симптомы мастоцитоза: характерные кожные проявления и признаки

Клинические проявления мастоцитоза напрямую обусловлены избыточным накоплением тучных клеток в тканях и последующим высвобождением медиаторов воспаления. Кожа является наиболее частым органом-мишенью, особенно у детей, где патологический процесс приводит к развитию характерных высыпаний и сопутствующих симптомов, которые могут значительно влиять на качество жизни пациента.

Основные формы кожного мастоцитоза и их внешний вид

Кожный мастоцитоз (КМ) проявляется разнообразными элементами на коже, внешний вид которых зависит от формы заболевания и возраста пациента. Эти изменения являются результатом локальной инфильтрации кожи тучными клетками и их реакции на внешние стимулы.

• Макулопапулезный кожный мастоцитоз (МПКМ), также известный как уртикария пигментная (УП), представляет собой наиболее распространенный вариант. Он характеризуется появлением множественных мелких пятен или слегка возвышающихся папул красновато-коричневого или желтовато-коричневого цвета. Размеры высыпаний варьируются от нескольких миллиметров до сантиметра. Они часто имеют неправильную форму и могут сливаться, образуя бляшки. Типичная локализация — туловище, шея и проксимальные отделы конечностей, однако высыпания могут появляться на любой части тела, кроме слизистых оболочек, ладоней и подошв. При трении или механическом раздражении эти элементы краснеют, отекают и начинают зудеть, что является положительным симптомом Дарье.
• Диффузный кожный мастоцитоз (ДКМ) — это редкая, но потенциально более тяжелая форма КМ, чаще встречающаяся у детей. При ДКМ происходит обширное поражение кожи, которая становится утолщенной, инфильтрированной (плотной на ощупь) и имеет желтоватый или красновато-коричневый оттенок, напоминая "тесто". Кожа может быть морщинистой или иметь вид "апельсиновой корки". Из-за значительного скопления тучных клеток, при диффузном кожном мастоцитозе часто наблюдается генерализованный зуд, а также выраженное образование волдырей (пузырей) и эрозий, особенно в ответ на незначительное механическое воздействие или температурные изменения. Такая форма несет повышенный риск системных реакций.
• Мастоцитома кожи представляет собой единичное или несколько (обычно не более трех) крупных очагов поражения. Это хорошо отграниченные, плотные на ощупь узелки или бляшки желтовато-коричневого или красно-коричневого цвета, размером от 1 до 5 сантиметров и более. Мастоцитомы часто встречаются у младенцев и детей младшего возраста, преимущественно на туловище и конечностях. Как и другие формы КМ, мастоцитома характеризуется положительным симптомом Дарье, при котором трение приводит к отеку и покраснению очага. В ряде случаев мастоцитомы спонтанно регрессируют в течение первых лет жизни.

Симптом Дарье: ключевой диагностический признак

Симптом Дарье является патогномоничным (характерным только для данного заболевания) признаком мастоцитоза и имеет большое диагностическое значение. Он представляет собой появление покраснения, отека (волдыря) и/или зуда в области мастоцитозных поражений кожи после их механического раздражения (трения, почесывания, поглаживания). Этот феномен развивается в течение нескольких минут после воздействия и может сохраняться от 30 минут до нескольких часов.

Механизм симптома Дарье заключается в массивной дегрануляции тучных клеток, которые в ответ на механический стимул высвобождают большое количество медиаторов воспаления, в первую очередь гистамина. Гистамин вызывает расширение кровеносных сосудов (покраснение), увеличение проницаемости сосудистой стенки (отек) и стимуляцию нервных окончаний (зуд).

Сопутствующие кожные симптомы и ощущения при мастоцитозе

Помимо характерных высыпаний, пациенты с кожным мастоцитозом часто сталкиваются с рядом других неприятных симптомов, обусловленных активностью тучных клеток. Эти симптомы могут варьироваться по интенсивности и влиять на повседневную активность.

К числу сопутствующих кожных проявлений относятся:

• Зуд: Один из наиболее частых и мучительных симптомов мастоцитоза. Он может быть локализованным, ограничиваясь областями пораженной кожи, или генерализованным, распространяясь по всему телу. Зуд усиливается под воздействием тепла, стресса, физических нагрузок, а также после приема некоторых продуктов или лекарств, провоцирующих дегрануляцию тучных клеток. Интенсивный зуд значительно ухудшает качество сна и может приводить к расчесам и вторичным инфекциям кожи.
• Покраснение кожи (приливы жара): Внезапные приступы покраснения кожи, часто сопровождающиеся ощущением жара, являются результатом расширения кровеносных сосудов под действием гистамина и других медиаторов. Приливы жара могут возникать спонтанно или быть спровоцированы теми же факторами, что и зуд. У некоторых пациентов они могут сопровождаться снижением артериального давления.
• Дермографизм: Повышенная чувствительность кожи к механическому воздействию, при которой даже легкое поглаживание или царапина приводит к появлению красных, приподнятых полос, повторяющих форму воздействия. Это также связано с высвобождением медиаторов тучных клеток.
• Образование волдырей: Более характерно для детей, особенно при диффузном кожном мастоцитозе. Волдыри представляют собой пузыри, наполненные жидкостью, которые образуются в результате выраженного отека и могут появляться спонтанно или в ответ на минимальное трение. Разрыв волдырей может приводить к образованию эрозий и язв, увеличивая риск инфекций.
• Кожная хрупкость: У некоторых пациентов кожа в области поражений может быть более хрупкой и подверженной травмам.

Особенности кожных проявлений мастоцитоза у детей и взрослых

Кожный мастоцитоз проявляется по-разному в зависимости от возраста начала заболевания, что влияет на его течение и прогноз. Понимание этих различий важно для правильной диагностики и выбора тактики ведения пациентов.

Различия в проявлениях КМ у детей и взрослых:

Важно подчеркнуть, что при появлении любых из описанных кожных проявлений необходима консультация специалиста для точной диагностики и определения формы мастоцитоза, что является основой для выбора адекватной стратегии лечения и мониторинга.

Системные проявления и провоцирующие факторы при мастоцитозе

Помимо характерных кожных поражений, мастоцитоз может проявляться системными симптомами, возникающими в результате накопления тучных клеток во внутренних органах и высвобождения большого количества медиаторов воспаления в кровоток. Эти системные проявления могут значительно варьироваться по степени тяжести и затрагивать практически любую систему организма, влияя на самочувствие и качество жизни пациента.

Системные проявления мастоцитоза: влияние на внутренние органы

Системные проявления мастоцитоза (СМ) обусловлены инфильтрацией тучными клетками различных внутренних органов и тканей. Высвобождение медиаторов воспаления из этих клеток приводит к функциональным нарушениям и повреждению органов.

Желудочно-кишечный тракт

Органы желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) являются одной из наиболее частых мишеней при системном мастоцитозе. Скопление тучных клеток в слизистой оболочке ЖКТ, а также системное действие высвобождаемых медиаторов, таких как гистамин и простагландины, вызывают ряд характерных симптомов.

• Боль в животе: Может быть спастического характера, часто рецидивирующая.
• Тошнота и рвота: Особенно после еды или при воздействии провоцирующих факторов.
• Диарея: Хроническая диарея, иногда с мальабсорбцией (нарушением всасывания питательных веществ), что может приводить к потере веса и дефициту витаминов.
• Язвы желудка и двенадцатиперстной кишки: Повышенная секреция соляной кислоты под воздействием гистамина может способствовать развитию или обострению язвенной болезни.
• Гастроэзофагеальный рефлюкс (ГЭРБ): Изжога и отрыжка, связанные с расслаблением сфинктера пищевода.

Сердечно-сосудистая система

Воздействие медиаторов тучных клеток на сердечно-сосудистую систему проявляется вазодилатацией (расширением сосудов) и изменением сократительной способности миокарда.

• Покраснение кожи (синдром приливов): Внезапные приливы жара и покраснение лица и тела, часто сопровождающиеся ощущением жара, являются результатом вазодилатации.
• Тахикардия: Учащенное сердцебиение.
• Гипотония: Снижение артериального давления, вплоть до ортостатического коллапса (головокружение и обморок при резком вставании).
• Обмороки: Возникают из-за резкого падения артериального давления и нарушения кровоснабжения головного мозга.
• Аритмии: Нарушения сердечного ритма, хотя и реже, чем другие сердечно-сосудистые проявления.

Костная система

Поражение костной ткани при системном мастоцитозе является частым проявлением, особенно у взрослых, и связано с влиянием цитокинов, высвобождаемых тучными клетками, на процессы ремоделирования кости.

• Остеопения и остеопороз: Снижение плотности костной ткани, что увеличивает риск переломов.
• Костные боли: Могут быть локализованными или генерализованными.
• Патологические переломы: Переломы, возникающие при минимальной травме или спонтанно из-за снижения прочности костей.

Нервная система и психические проявления

Медиаторы тучных клеток могут влиять на центральную нервную систему (ЦНС), вызывая ряд симптомов, которые значительно ухудшают качество жизни.

• Головные боли и мигрени: Частые и интенсивные приступы.
• Слабость и утомляемость: Хроническая усталость, которая не проходит после отдыха.
• "Туман в голове" (снижение ясности мышления): Снижение концентрации внимания, трудности с мышлением и памятью.
• Нарушения сна: Бессонница или прерывистый сон.
• Депрессия и тревожность: Психоэмоциональные расстройства, связанные как с прямым действием медиаторов, так и с хроническим течением заболевания.

Гематологические проявления

Инфильтрация костного мозга тучными клетками может приводить к изменениям в кроветворении, особенно при агрессивных формах мастоцитоза или при его сочетании с другими гематологическими новообразованиями (СМ-АГН).

• Анемия: Снижение уровня гемоглобина.
• Лейкопения и тромбоцитопения: Снижение количества лейкоцитов и тромбоцитов, что увеличивает риск инфекций и кровотечений.
• Эозинофилия: Повышенное количество эозинофилов в крови.

Общие симптомы

Ряд неспецифических общих симптомов также может сопровождать системный мастоцитоз.

• Хроническая усталость: Истощающая утомляемость.
• Потеря веса: Особенно при агрессивном СМ, часто связанная с мальабсорбцией.
• Субфебрильная температура: Незначительное, но постоянное повышение температуры тела.
• Мышечные боли (миалгии).

Анафилаксия при мастоцитозе: потенциально жизнеугрожающее состояние

Анафилаксия — это тяжелая, быстро развивающаяся системная аллергическая реакция, которая может быть жизнеугрожающей. У пациентов с мастоцитозом риск развития анафилаксии значительно выше, чем в общей популяции, даже при минимальном воздействии триггеров. Это связано с повышенной чувствительностью и количеством тучных клеток, а также с избыточным высвобождением медиаторов.

Симптомы анафилаксии включают:

• Резкое падение артериального давления.
• Затруднение дыхания, бронхоспазм.
• Генерализованная крапивница, отек Квинке (отек глубоких слоев кожи).
• Сильные боли в животе, рвота, диарея.
• Головокружение, обморок.

Пациентам с мастоцитозом, у которых был эпизод анафилаксии, рекомендуется всегда иметь при себе автоинъектор с эпинефрином (адреналином) для экстренного купирования реакции. Обучение правильному использованию автоинъектора и избегание известных провоцирующих факторов являются ключевыми мерами безопасности.

Факторы, провоцирующие дегрануляцию тучных клеток и обострение симптомов

Идентификация и избегание факторов, способных спровоцировать массовую дегрануляцию тучных клеток, имеют первостепенное значение для контроля симптомов и предотвращения системных реакций при мастоцитозе. Различные стимулы могут вызывать высвобождение медиаторов, что приводит к обострению как кожных, так и системных проявлений.

Физические воздействия

Некоторые физические стимулы являются частыми триггерами для активации тучных клеток.

Медикаменты

Некоторые лекарственные средства могут вызывать неиммунологическую дегрануляцию тучных клеток, независимо от наличия аллергии. Всегда сообщайте вашему врачу о наличии мастоцитоза перед назначением любых препаратов.

Пищевые продукты и добавки

Некоторые продукты питания могут напрямую содержать большое количество гистамина или способствовать его высвобождению из тучных клеток, что приводит к обострению симптомов.

Эмоциональный стресс и инфекции

Эмоциональное перенапряжение и инфекционные заболевания являются значимыми факторами, способными вызвать обострение мастоцитоза.

• Стресс: Как физический, так и эмоциональный стресс приводит к высвобождению нейропептидов и гормонов стресса (например, кортизола), которые могут активировать тучные клетки. Рекомендуется осваивать методы релаксации и управления стрессом.
• Инфекции: Вирусные, бактериальные или грибковые инфекции активируют иммунную систему, что может привести к увеличению активности тучных клеток и высвобождению медиаторов. Важно своевременно лечить инфекции.

Укусы насекомых и яды

Укусы перепончатокрылых насекомых (пчелы, осы, шмели, шершни) представляют особую опасность для пациентов с мастоцитозом, так как их яд может спровоцировать тяжелую системную реакцию вплоть до анафилаксии. Рекомендуется избегать контакта с этими насекомыми и иметь при себе автоинъектор с эпинефрином.

Тщательное ведение дневника симптомов и провоцирующих факторов помогает пациентам лучше понимать свое состояние и эффективно управлять им, избегая известных триггеров. Консультация с аллергологом-иммунологом или специалистом по мастоцитозу необходима для разработки индивидуального плана по минимизации рисков.

Диагностика мастоцитоза: методы выявления и подтверждения диагноза

Точная диагностика мастоцитоза, как кожного (КМ), так и системного (СМ), имеет решающее значение для выбора адекватной тактики лечения, мониторинга и определения прогноза заболевания. Диагностический процесс обычно включает комплексный подход, объединяющий клиническую оценку, лабораторные исследования, гистологическое подтверждение и молекулярно-генетический анализ. Поскольку мастоцитоз является редким заболеванием, его диагностика может быть затруднена и требует участия специалистов различных профилей.

Клиническая оценка и сбор анамнеза

Первый шаг в диагностике мастоцитоза — это тщательный сбор анамнеза и физикальный осмотр, направленные на выявление характерных симптомов и признаков, которые могут указывать на заболевание. Врач внимательно изучает жалобы пациента и его медицинскую историю.

Анамнез и симптомы

Сбор анамнеза направлен на выявление специфических проявлений, которые могут быть связаны с активностью тучных клеток. Важно обратить внимание на следующие аспекты:

• Кожные проявления: Наличие характерных высыпаний, таких как пятна, папулы, узелки или бляшки (уртикария пигментная, мастоцитома кожи), а также их динамика (возраст появления, изменение со временем, наличие зуда).
• Системные симптомы: Ощущение приливов жара, зуд кожи без видимых высыпаний, тахикардия, гипотония, головные боли, обмороки, эпизоды диареи, тошноты, рвоты, абдоминальные боли, а также боли в костях.
• Провоцирующие факторы: Выявление конкретных провоцирующих факторов, которые вызывают обострение симптомов (например, тепло, холод, стресс, физическая нагрузка, прием определенных лекарств, употребление алкоголя или некоторых продуктов питания).
• Эпизоды анафилаксии: Описание любых случаев тяжелых системных реакций, особенно после укусов насекомых (пчел, ос) или при использовании контрастных веществ.
• Семейный анамнез: Наличие случаев мастоцитоза или других аллергических заболеваний у близких родственников.

Физикальный осмотр и симптом Дарье

При физикальном осмотре врач оценивает состояние кожи и наличие характерных поражений. Ключевым этапом является проведение симптома Дарье.

• Осмотр кожных покровов: Врач осматривает все участки кожи на предмет наличия макулопапулезных высыпаний, мастоцитом или признаков диффузного кожного мастоцитоза. Оцениваются цвет, размер, форма и локализация элементов.
• Проведение симптома Дарье: Механическое раздражение (трение или почесывание) одного из кожных элементов мастоцитоза. Появление покраснения, отека (волдыря) и/или зуда в месте раздражения в течение нескольких минут подтверждает наличие симптома Дарье, который является важным диагностическим признаком кожного мастоцитоза.
• Пальпация органов: При подозрении на системный мастоцитоз врач также проводит пальпацию живота для оценки размеров печени и селезенки, а также лимфатических узлов.

Лабораторные методы диагностики

Лабораторные анализы играют центральную роль в диагностике мастоцитоза, позволяя оценить активность тучных клеток и их влияние на организм.

Уровень триптазы в сыворотке крови

Базальная концентрация триптазы в сыворотке крови является наиболее важным и чувствительным биохимическим маркером для диагностики системного мастоцитоза.

• Значение: Триптаза — это фермент, который содержится в гранулах тучных клеток и высвобождается при их активации и дегрануляции. Повышенный базальный уровень триптазы (обычно >20 нг/мл) является одним из малых критериев диагностики системного мастоцитоза согласно классификации ВОЗ. Однако стоит учитывать, что у некоторых пациентов с индолентным системным мастоцитозом уровень триптазы может быть нормальным.
• Правила измерения: Для получения достоверных результатов кровь для определения базального уровня триптазы следует сдавать в период отсутствия обострения симптомов или анафилактической реакции. Желательно, чтобы с момента острой реакции прошло не менее 24–48 часов, так как во время обострения уровень триптазы может значительно повышаться. Анализ проводится натощак.

Другие биохимические маркеры

Помимо триптазы, могут быть исследованы и другие медиаторы, высвобождаемые тучными клетками, или их метаболиты.

• Метаболиты гистамина: Измерение уровня метилгистамина в суточной моче может быть использовано для оценки общей активности тучных клеток. Повышение этого показателя указывает на усиленное высвобождение гистамина.
• Простагландины: Уровень метаболитов простагландинов (например, 11-бета-простагландина F2-альфа) в моче также может быть повышен при мастоцитозе, особенно при системных проявлениях, связанных с сосудистыми реакциями.

Общий и биохимический анализ крови

Эти рутинные анализы помогают оценить общее состояние здоровья и выявить возможные осложнения или сопутствующие гематологические заболевания.

• Общий анализ крови (ОАК): Может показать анемию, лейкопению, тромбоцитопению или эозинофилию (повышение уровня эозинофилов). При мастоцитарном лейкозе обнаруживаются атипичные тучные клетки в периферической крови.
• Биохимический анализ крови: Позволяет оценить функцию печени, почек, выявить нарушения электролитного баланса. Повышение уровня щелочной фосфатазы может указывать на поражение костной ткани.

Гистологическое и иммуногистохимическое исследование

Биопсия пораженных тканей с последующим гистологическим и иммуногистохимическим анализом является золотым стандартом для подтверждения диагноза мастоцитоза.

Биопсия кожи

Для диагностики кожного мастоцитоза проводится биопсия пораженного участка кожи.

• Процедура: Образец кожи берется методом панч-биопсии (удаление небольшого участка кожи специальным инструментом) или иссечения. Желательно брать образец из зоны, где положительный симптом Дарье наиболее выражен.
• Гистологический анализ: Под микроскопом выявляется характерная инфильтрация дермы (собственно кожи) тучными клетками, которые обычно окрашиваются специальными красителями, такими как толуидиновый синий или Гимза, для лучшей визуализации гранул.
• Иммуногистохимическое исследование: Применяется окрашивание на CD117 (рецептор KIT), который является маркером тучных клеток. При системном мастоцитозе может быть также выявлена экспрессия CD25 на тучных клетках, что является дополнительным малым критерием ВОЗ.

Биопсия костного мозга

Биопсия костного мозга является обязательной процедурой для диагностики и стадирования системного мастоцитоза, даже при наличии кожных поражений.

• Процедура: Образец костного мозга (трепанобиоптат) берется из гребня подвздошной кости.
• Гистологический анализ: Позволяет выявить аномальные скопления тучных клеток (инфильтраты), их морфологию (форму и строение) и процентное содержание. При системном мастоцитозе обнаруживаются многоядерные веретенообразные тучные клетки, часто атипичной формы.
• Иммуногистохимическое исследование: Окрашивание на CD117 и CD25 помогает подтвердить диагноз системного мастоцитоза. Экспрессия CD25 на тучных клетках в костном мозге является ключевым маркером, отличающим мастоцитоз от реактивных состояний.

Молекулярно-генетическая диагностика

Определение наличия мутаций в гене KIT имеет большое значение для подтверждения диагноза, классификации формы мастоцитоза и прогноза.

Выявление мутации KIT D816V

Наиболее частая мутация D816V в гене KIT является ключевым маркером мастоцитоза.

• Методы обнаружения: Мутация KIT D816V может быть обнаружена в образцах костного мозга, крови, коже или других пораженных тканях с помощью высокочувствительных молекулярно-генетических методов, таких как ПЦР (полимеразная цепная реакция) с аллель-специфическими праймерами или секвенирование нового поколения (NGS).
• Значение: Обнаружение мутации KIT D816V является одним из малых диагностических критериев системного мастоцитоза. Ее наличие подтверждает клональную природу заболевания и помогает отличить истинный мастоцитоз от других состояний с повышенной активностью тучных клеток.

Поиск других мутаций

При агрессивных формах системного мастоцитоза и мастоцитарном лейкозе рекомендуется дополнительный поиск мутаций в других генах (например, TET2, SRSF2, ASXL1). Их наличие указывает на более неблагоприятный прогноз и может влиять на выбор терапии.

Инструментальные методы исследования

Инструментальная диагностика необходима для оценки степени поражения внутренних органов при системном мастоцитозе и выявления возможных осложнений.

Оценка поражения внутренних органов

Для выявления инфильтрации тучными клетками внутренних органов и оценки их функции используются следующие методы:

• Ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости: Позволяет оценить размеры печени, селезенки, лимфатических узлов и выявить признаки их увеличения или структурных изменений.
• Двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия (ДЭРА, или денситометрия): Метод для оценки минеральной плотности костной ткани. Рекомендуется при подозрении на остеопению или остеопороз.
• Рентгенография скелета: Может выявить остеолитические (разрушение кости) или остеосклеротические (уплотнение кости) изменения, характерные для поражения костей при системном мастоцитозе.
• Эндоскопические исследования желудочно-кишечного тракта (ЭГДС, колоноскопия): Проводятся при наличии соответствующих симптомов (боли в животе, диарея, мальабсорбция) для оценки состояния слизистой оболочки и взятия биопсии для гистологического исследования на предмет инфильтрации тучными клетками.
• Компьютерная томография (КТ) или магнитно-резонансная томография (МРТ): Могут быть назначены для более детальной оценки поражения внутренних органов, костей или центральной нервной системы при наличии соответствующих показаний.

Дифференциальная диагностика мастоцитоза

При постановке диагноза мастоцитоза важно исключить другие заболевания со схожими симптомами, особенно кожными высыпаниями или системными реакциями. Список состояний, с которыми необходимо проводить дифференциальную диагностику, включает:

• Хроническая крапивница: Может сопровождаться зудом и волдырями, но обычно без пигментации и положительного симптома Дарье.
• Пигментный невус: Некоторые пигментированные пятна могут имитировать макулопапулезный кожный мастоцитоз, но не проявляют симптома Дарье.
• Васкулиты и другие воспалительные заболевания кожи: Отличаются по гистологической картине.
• Карциноидный синдром: Характеризуется приливами жара, диареей, но обусловлен гормонами, вырабатываемыми нейроэндокринными опухолями.
• Аллергические реакции и анафилаксия другой этиологии: Для дифференциации важны анамнез, наличие других признаков мастоцитоза и уровень триптазы.
• Миелопролиферативные и миелодиспластические заболевания: Могут иметь схожие гематологические изменения, но отличаются по морфологии клеток и специфическим генетическим мутациям.

Критерии диагностики системного мастоцитоза (ВОЗ)

Диагноз системного мастоцитоза (СМ) устанавливается при наличии одного большого и одного малого критерия, или трех малых критериев, согласно классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ).

Большой критерий

• Наличие многоочаговых плотных инфильтратов тучных клеток (≥15 тучных клеток в скоплении) в биоптате костного мозга или другого внекожного органа (кроме кожи, лимфатических узлов, печени, селезенки или ЖКТ, где инфильтраты могут быть менее плотными).

Малые критерии

Для подтверждения диагноза необходим ряд дополнительных признаков:

• Более 25% тучных клеток в биоптате костного мозга или другого внекожного органа являются атипичными (веретенообразными или имеют нехарактерную морфологию).
• Обнаружение мутации D816V в гене KIT в тучных клетках (из образцов костного мозга, крови или других пораженных тканей).
• Экспрессия CD25 и/или CD2 на тучных клетках, обнаруженных в костном мозге или других внекожных органах (оценивается с помощью проточной цитометрии или иммуногистохимии).
• Базальный уровень триптазы в сыворотке крови, стойко превышающий 20 нг/мл (за исключением пациентов с ассоциированным гематологическим новообразованием, у которых уровень триптазы может быть выше, чем обычно).

Точная диагностика мастоцитоза требует комплексного подхода и тщательной интерпретации всех полученных данных. При подозрении на мастоцитоз важно обратиться к специалисту (дерматологу, гематологу, аллергологу-иммунологу) для проведения полного обследования и постановки правильного диагноза.

Современное лечение мастоцитоза: контроль симптомов и терапевтические стратегии

Лечение мастоцитоза — это комплексный процесс, направленный на контроль симптомов, предотвращение дегрануляции тучных клеток, улучшение качества жизни пациента и, в некоторых случаях, уменьшение общей массы аномальных тучных клеток. Выбор терапевтической стратегии зависит от формы мастоцитоза (кожный или системный), возраста пациента, тяжести симптомов, наличия поражения внутренних органов и молекулярно-генетических особенностей заболевания. Подход к лечению всегда индивидуален и разрабатывается междисциплинарной командой специалистов.

Общие принципы лечения мастоцитоза: индивидуальный подход

Основными целями лечения при мастоцитозе являются минимизация влияния медиаторов тучных клеток на организм и, при необходимости, снижение их количества. Это достигается комбинацией симптоматической терапии, направленной на облегчение текущих проявлений, и в некоторых случаях — циторедуктивной терапии, которая уменьшает количество патологических тучных клеток. Важную роль играет также обучение пациента избеганию провоцирующих факторов и своевременное реагирование на обострения.

Индивидуальный план лечения учитывает следующие аспекты:

• Форма мастоцитоза: Лечение кожного мастоцитоза (КМ) отличается от подходов к системному мастоцитозу (СМ), особенно его агрессивным формам.
• Возраст пациента: У детей КМ часто проходит самостоятельно, поэтому лечение более консервативное. У взрослых КМ чаще персистирует, а СМ требует более тщательного контроля.
• Тяжесть симптомов: Интенсивность кожного зуда, частота приливов жара, наличие системных реакций (включая анафилаксию) определяют объем и агрессивность терапии.
• Наличие поражения органов: Вовлечение костного мозга, желудочно-кишечного тракта, костей и других органов требует специфических терапевтических подходов.
• Мутационный статус: Наличие мутации D816V в гене KIT и других генетических изменений влияет на выбор таргетной терапии.

Симптоматическая терапия: облегчение кожных проявлений

Симптоматическое лечение направлено на контроль высвобождения медиаторов тучных клеток и блокирование их эффектов, что помогает уменьшить зуд, покраснение, волдыри и другие кожные проявления мастоцитоза. Эти методы эффективны как при кожном мастоцитозе, так и при кожных проявлениях системного мастоцитоза.

Медикаментозные и физические методы для кожи

Для контроля кожных симптомов мастоцитоза применяются различные препараты и процедуры, подбираемые в зависимости от тяжести и распространенности поражений.

• Антигистаминные препараты: Это основа симптоматической терапии.
  • H1-блокаторы: Применяются для уменьшения зуда, покраснения и отека. Используются как неседативные (лоратадин, цетиризин, фексофенадин, левоцетиризин, дезлоратадин) для дневного приема, так и седативные (дифенгидрамин, гидроксизин) для ночного времени, чтобы улучшить сон при сильном зуде. Дозировки могут быть значительно выше стандартных для достижения эффекта.
  • H2-блокаторы: Используются в комбинации с H1-блокаторами для уменьшения системных проявлений, таких как приливы жара и желудочно-кишечные симптомы, связанные с избыточной секрецией кислоты (например, ранитидин, фамотидин).
• Стабилизаторы тучных клеток: Эти препараты предотвращают высвобождение медиаторов из тучных клеток.
  • Кромогликат натрия: Применяется в виде местного крема для кожных поражений, а также в пероральной форме для контроля системных желудочно-кишечных симптомов и предотвращения анафилактических реакций, особенно у детей.
  • Кетотифен: Обладает антигистаминным действием и стабилизирует тучные клетки.
• Местная терапия: Используется для непосредственного воздействия на пораженные участки кожи.
  • Топические кортикостероиды: Могут применяться на короткий период для уменьшения воспаления и зуда на локализованных участках кожи. Использование сильных кортикостероидов должно быть под контролем врача из-за риска атрофии кожи.
  • Топические ингибиторы кальциневрина: Например, такролимус или пимекролимус, могут быть альтернативой кортикостероидам, особенно для длительного применения на чувствительных участках кожи.
• Фототерапия (ПУВА-терапия и узкополосная УФБ-терапия): Может быть эффективной для уменьшения количества тучных клеток в коже и улучшения ее состояния, особенно при распространенном макулопапулезном кожном мастоцитозе у взрослых. ПУВА-терапия (псорален + ультрафиолет А) включает прием фотосенсибилизатора псоралена, а затем облучение ультрафиолетом А. Узкополосная УФБ-терапия (ультрафиолет В) может быть менее токсичной. Оба метода подавляют пролиферацию тучных клеток в коже.

Ниже представлена таблица с основными методами симптоматической терапии кожного мастоцитоза:

Управление системными проявлениями мастоцитоза

Системные симптомы мастоцитоза, такие как желудочно-кишечные расстройства, костные боли, приливы и снижение артериального давления, требуют целенаправленного лечения, чтобы облегчить дискомфорт и предотвратить осложнения. Эти подходы дополняют терапию, направленную на контроль массы тучных клеток, или являются основной стратегией при индолентных формах системного мастоцитоза.

Терапия для внутренних органов и систем

Для каждого типа системных проявлений разработаны специфические рекомендации по лечению, направленные на блокирование действия высвобождаемых медиаторов или устранение их последствий.

• Желудочно-кишечные симптомы:
  • H1- и H2-блокаторы: Как и при кожных симптомах, их комбинация (например, фексофенадин с фамотидином) может значительно уменьшить боли в животе, тошноту, рвоту и диарею.
  • Ингибиторы протонной помпы (ИПП): Омепразол, пантопразол или лансопразол используются для снижения кислотности желудочного сока и лечения язв, вызванных повышенной секрецией гистамина.
  • Кромогликат натрия (пероральный): Стабилизирует тучные клетки в слизистой оболочке ЖКТ, уменьшая высвобождение медиаторов и тем самым облегчая абдоминальные боли и диарею.
  • Антидиарейные препараты: Лоперамид может применяться симптоматически для контроля диареи.
• Костные проявления:
  • Бисфосфонаты: Препараты, такие как алендронат или золедроновая кислота, назначаются для увеличения минеральной плотности костной ткани и снижения риска переломов при остеопении или остеопорозе, вызванных системным мастоцитозом.
  • Добавки кальция и витамина D: Необходимы для поддержания здоровья костей и усиления эффекта бисфосфонатов.
  • Анальгетики: При костных болях используются парацетамол или нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), однако НПВС следует применять с осторожностью из-за риска дегрануляции тучных клеток.
• Сердечно-сосудистые реакции:
  • Эпинефрин (адреналин): Пациентам с анамнезом тяжелых системных реакций или анафилаксии рекомендуется всегда иметь при себе автоинъектор с эпинефрином. Это жизнеспасающее средство, которое необходимо вводить немедленно при первых признаках тяжелой реакции.
  • H1- и H2-блокаторы: Применяются для профилактики и купирования приливов жара и гипотензии.
  • Внутривенное введение жидкостей: При выраженной гипотензии может потребоваться восполнение объема циркулирующей крови.
  • Стабилизаторы тучных клеток: Могут снижать частоту системных реакций.
• Неврологические и психические симптомы:
  • Антидепрессанты и анксиолитики: Могут быть назначены для лечения депрессии, тревожности и хронической усталости, связанных с мастоцитозом.
  • Анальгетики: Для купирования головных болей.
  • Поддерживающая терапия: Физиотерапия, когнитивно-поведенческая терапия и методы релаксации могут улучшить общее самочувствие и справиться с хронической болью и усталостью.
• Общие симптомы:
  • Кортикостероиды (системные): В низких дозах могут использоваться на короткий период при тяжелых, рефрактерных симптомах или для купирования острых системных реакций, но их длительное применение нежелательно из-за побочных эффектов.

Таблица ниже суммирует ключевые подходы к управлению системными проявлениями мастоцитоза:

Таргетная и циторедуктивная терапия: воздействие на причину

Таргетная и циторедуктивная терапия применяется при агрессивных формах системного мастоцитоза (АСМ), мастоцитарном лейкозе (МЛ) и системном мастоцитозе с ассоциированным гематологическим новообразованием (СМ-АГН), когда симптоматическое лечение неэффективно или есть признаки органного повреждения. Целью такой терапии является снижение количества патологических тучных клеток в организме.

Лечение агрессивных форм системного мастоцитоза

Выбор циторедуктивной терапии зависит от молекулярно-генетического профиля заболевания, тяжести и распространённости поражения органов.

• Ингибиторы тирозинкиназы (ИТК): Эти препараты блокируют активность мутантного рецептора KIT, который является основной причиной бесконтрольного роста тучных клеток.
  • Мидостаурин: Это первый ИТК, одобренный для лечения взрослых пациентов с системным мастоцитозом, ассоциированным с мутацией KIT D816V, включая АСМ, МЛ и СМ-АГН. Мидостаурин неселективно ингибирует несколько киназ, включая мутантный KIT D816V, что приводит к уменьшению массы тучных клеток и улучшению функции органов.
  • Авапратиниб: Высокоселективный ингибитор KIT D816V, который показал высокую эффективность у пациентов с АСМ, МЛ и СМ-АГН с этой мутацией. Благодаря высокой специфичности, авапратиниб может иметь лучший профиль безопасности по сравнению с неселективными ИТК.
  • Иматиниб: Ингибитор тирозинкиназы, эффективный при редких формах мастоцитоза без мутации KIT D816V (или с другими, чувствительными к иматинибу мутациями). Он неэффективен при наличии мутации KIT D816V.
• Химиотерапия: Применяется при более агрессивных формах мастоцитоза, особенно при мастоцитарном лейкозе.
  • Кладирбин: Аналог пурина, который подавляет пролиферацию клеток. Кладирбин является одним из наиболее эффективных химиотерапевтических препаратов для лечения АСМ и МЛ, способствуя значительному уменьшению массы тучных клеток.
• Иммуномодуляторы:
  • Интерферон-альфа: Используется для снижения массы тучных клеток, особенно при СМ с гематологическими новообразованиями, а также при АСМ. Его применение часто ограничивается побочными эффектами.
• Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток: Аллогенная (от донора) трансплантация гемопоэтических стволовых клеток рассматривается как потенциально излечивающий метод при мастоцитарном лейкозе и в некоторых случаях агрессивного системного мастоцитоза, особенно у молодых пациентов без сопутствующих тяжелых заболеваний. Это высокорискованная процедура, требующая тщательного отбора пациентов.

В таблице приведены основные препараты и методы, используемые для циторедуктивной и таргетной терапии при агрессивных формах системного мастоцитоза:

Особенности лечения мастоцитоза у детей

Детский мастоцитоз значительно отличается от взрослого по течению и прогнозу. В большинстве случаев кожные формы мастоцитоза у детей (мастоцитома, макулопапулезный кожный мастоцитоз) являются доброкачественными и имеют тенденцию к спонтанной регрессии к подростковому возрасту.

• Выжидательная тактика и наблюдение: У детей с кожным мастоцитозом, особенно мастоцитомами и макулопапулезным кожным мастоцитозом, при отсутствии системных симптомов часто выбирается выжидательная тактика. Основное внимание уделяется мониторингу состояния кожи, предупреждению родителей о провоцирующих факторах и обучению методам первой помощи при развитии легких системных реакций.
• Симптоматическая терапия: При выраженном зуде, приливах или частых волдырях применяются H1-антигистаминные препараты. Кромогликат натрия в пероральной форме может использоваться для профилактики системных симптомов, особенно при диффузном кожном мастоцитозе или анамнезе тяжелых реакций. Топические кортикостероиды или ингибиторы кальциневрина используются локально.
• Профилактика и образование родителей: Обучение родителей идентификации и избеганию провоцирующих факторов (тепло, трение, определенные продукты и лекарства) является ключевым элементом лечения. При эпизодах анафилаксии или высоком риске системных реакций ребенку должен быть назначен автоинъектор с эпинефрином, а родители обучены его правильному использованию.
• Диффузный кожный мастоцитоз у детей: Эта форма требует более тщательного контроля, поскольку сопряжена с повышенным риском системных реакций, включая анафилаксию. В таких случаях могут быть показаны более активные терапевтические подходы, включая постоянный прием антигистаминных препаратов и стабилизаторов тучных клеток.
• Риск системного мастоцитоза: Развитие системного мастоцитоза у детей встречается крайне редко, и если это происходит, то обычно протекает в индолентной форме. Биопсия костного мозга у детей проводится только при наличии четких показаний (например, выраженное поражение внутренних органов, необъяснимая анемия, гепатоспленомегалия).

Мониторинг и оценка эффективности терапии

Регулярный мониторинг является неотъемлемой частью ведения пациентов с мастоцитозом, позволяя оценивать эффективность лечения, выявлять прогрессирование заболевания или развитие осложнений. Частота и объем обследований зависят от формы мастоцитоза и агрессивности его течения.

Основные параметры, подлежащие мониторингу:

• Клинические симптомы: Регулярная оценка кожных проявлений (размер, количество, интенсивность зуда), частоты и тяжести системных симптомов (приливы, боли в животе, костные боли, эпизоды анафилаксии). Пациентам рекомендуется вести дневник симптомов и провоцирующих факторов.
• Уровень триптазы в сыворотке крови: Базальный уровень триптазы является важным биохимическим маркером активности тучных клеток. Снижение его концентрации может указывать на эффективность циторедуктивной терапии, а повышение — на прогрессирование заболевания или обострение. Измерения проводятся с определенной периодичностью, установленной врачом.
• Общий и биохимический анализ крови: Позволяют выявлять изменения в кроветворении (анемия, лейкопения, тромбоцитопения, эозинофилия) и оценивать функцию внутренних органов (печень, почки).
• Денситометрия (ДЭРА): Рекомендуется для регулярной оценки минеральной плотности костной ткани у пациентов с системным мастоцитозом, особенно при риске остеопороза.
• Инструментальные методы: При системном мастоцитозе могут потребоваться повторные УЗИ органов брюшной полости, КТ или МРТ для оценки размеров печени, селезенки, лимфатических узлов и выявления изменений в других органах.
• Биопсия костного мозга: Повторная биопсия костного мозга выполняется при подозрении на прогрессирование заболевания, развитии гематологических осложнений или для оценки ответа на циторедуктивную терапию.
• Молекулярно-генетический анализ: При циторедуктивной терапии может проводиться мониторинг аллельной нагрузки мутации KIT D816V для оценки ответа на лечение.

Важно подчеркнуть, что долгосрочное управление мастоцитозом требует тесного сотрудничества между пациентом и врачом, а также приверженности рекомендованной терапии и образу жизни. Регулярные визиты к специалисту (гематологу, аллергологу-иммунологу, дерматологу) позволяют своевременно корректировать лечение и обеспечивать наилучший возможный контроль над заболеванием.

Управление обострениями и профилактика реакций при мастоцитозе

Эффективное управление мастоцитозом требует не только адекватной медикаментозной терапии, но и активного участия пациента в повседневной профилактике обострений и готовности к купированию острых реакций. Ключевым аспектом является минимизация воздействия провоцирующих факторов, способных вызвать дегрануляцию тучных клеток и высвобождение медиаторов воспаления, приводящее к усилению симптомов мастоцитоза или развитию системных реакций.

Идентификация и избегание провоцирующих факторов мастоцитоза

Для предотвращения обострений мастоцитоза крайне важно определить индивидуальные факторы-провокаторы, которые могут вызывать дегрануляцию тучных клеток, и по возможности избегать их. Пациентам рекомендуется вести дневник симптомов, чтобы отслеживать связь между воздействием определенных факторов и возникновением или усилением проявлений мастоцитоза.

Основные категории факторов-провокаторов дегрануляции тучных клеток и стратегии их избегания:

• Физические факторы:
  • Изменения температуры: Избегайте резких перепадов температуры, длительного пребывания на солнце, горячего душа или ванны, посещения саун и бань. Предпочтительнее принимать теплый душ и постепенно охлаждаться.
  • Механическое раздражение: Носите свободную одежду из натуральных тканей, избегайте тесного белья, интенсивного растирания кожи, массажа. При зуде старайтесь не расчесывать кожу, используя охлаждающие компрессы или легкие поглаживания.
  • Физические нагрузки: Интенсивные упражнения могут спровоцировать реакцию. Рекомендуются умеренные нагрузки и постепенное наращивание интенсивности тренировок под контролем самочувствия.
• Медикаменты: Всегда информируйте врачей, стоматологов и фармацевтов о наличии мастоцитоза. Перед любой процедурой или назначением нового препарата обсуждайте потенциальные риски.

  Некоторые препараты могут быть особенно опасны, способствуя дегрануляции тучных клеток:

  • Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС): Аспирин, ибупрофен, диклофенак. В качестве анальгетика или жаропонижающего средства предпочтительнее использовать парацетамол.
  • Опиоидные анальгетики: Морфин, кодеин, оксикодон. Следует избегать их применения, если есть альтернативы, или использовать с осторожностью, обеспечивая премедикацию H1- и H2-блокаторами.
  • Миорелаксанты: Некоторые препараты, используемые в анестезиологии (например, сукцинилхолин, атракурий, рокуроний). Анестезиолог должен быть заранее проинформирован о мастоцитозе для выбора безопасных альтернатив и проведения премедикации.
  • Рентгеноконтрастные вещества: Перед введением йодсодержащих препаратов для компьютерной томографии (КТ) или других исследований необходима премедикация антигистаминными препаратами и кортикостероидами.
• Пищевые продукты и добавки: Рацион должен быть индивидуально подобран с учетом переносимости.
  • Продукты, богатые гистамином: Выдержанные сыры, ферментированные продукты (квашеная капуста), копчености, некоторые виды рыбы (тунец, скумбрия), сосиски, шоколад, алкогольные напитки (особенно красное вино и пиво).
  • Гистаминолибераторы: Алкоголь, цитрусовые, клубника, томаты, шпинат, ананасы, киви, острые специи, некоторые орехи, искусственные пищевые добавки (бензоаты, сульфиты, красители).

  Для выявления индивидуальных пищевых факторов-провокаторов рекомендуется вести дневник питания и проконсультироваться с диетологом.

• Эмоциональный стресс и инфекции:
  • Стресс: Изучение и применение методов управления стрессом (дыхательные практики, медитация, йога, достаточный сон) помогает снизить частоту и интенсивность реакций.
  • Инфекции: Своевременное лечение любых инфекционных заболеваний важно для предотвращения их влияния на активность тучных клеток.
• Укусы насекомых: Пациентам с мастоцитозом следует избегать контакта с перепончатокрылыми насекомыми (пчелы, осы, шершни), поскольку их яд является мощным фактором-провокатором анафилаксии.

Неотложные меры при острых реакциях и обострениях мастоцитоза

Даже при тщательной профилактике могут возникать острые реакции. Важно знать, как действовать в таких ситуациях. Все пациенты с мастоцитозом, особенно те, у кого в анамнезе были системные реакции или анафилаксия, должны иметь четкий план действий при обострении.

План действий при различных типах реакций:

Готовность к чрезвычайным ситуациям: медицинский браслет и экстренный набор при мастоцитозе

Для всех пациентов с мастоцитозом, особенно при риске системных реакций, крайне важна готовность к экстренным ситуациям. Это обеспечивает безопасность и своевременное оказание помощи.

Ключевые элементы экстренной готовности при мастоцитозе:

• Медицинский браслет или жетон: Носите медицинский браслет или жетон с информацией о мастоцитозе и контактами для экстренных случаев. Это может спасти жизнь в ситуации, когда вы не можете говорить. Указывайте: "Мастоцитоз", "Риск анафилаксии", "Автоинъектор эпинефрина при себе".
• Автоинъектор с эпинефрином (адреналином): Всегда имейте при себе как минимум один, а лучше два автоинъектора. Убедитесь, что срок годности не истек. Регулярно тренируйтесь использовать его на демонстрационных моделях, чтобы быть готовым к экстренной ситуации.
• Обучение близких: Члены семьи, друзья, коллеги и учителя (для детей) должны быть обучены распознаванию симптомов анафилаксии и правильному использованию автоинъектора эпинефрина.
• План экстренных действий: Составьте письменный план действий, который включает список ваших препаратов, контактные данные лечащего врача и аллерголога, а также шаги при развитии реакции. Держите его всегда при себе и в доступном месте дома.
• Антигистаминные препараты: Всегда имейте при себе пероральные H1- и H2-антигистаминные средства, даже если вы принимаете их регулярно. В случае обострения может потребоваться дополнительная доза.
• Идентификация рисков: Совместно с лечащим врачом определите индивидуальные факторы риска и разработайте стратегии по их минимизации. Регулярно пересматривайте и обновляйте этот список.

Долгосрочная профилактика и поддерживающие меры при мастоцитозе

Помимо избегания факторов-провокаторов и готовности к экстренным ситуациям, долгосрочное управление мастоцитозом включает постоянную медикаментозную поддержку и изменения в образе жизни, направленные на стабилизацию состояния и улучшение качества жизни.

Важные аспекты долгосрочной профилактики мастоцитоза:

• Регулярный прием препаратов: Строго придерживайтесь схемы приема назначенных антигистаминных препаратов (H1- и H2-блокаторов), стабилизаторов тучных клеток (например, кромогликата натрия) и других лекарств, рекомендованных врачом для контроля симптомов и предотвращения обострений. Не прекращайте прием без консультации со специалистом.
• Регулярные медицинские осмотры: Посещайте лечащего врача (гематолога, аллерголога-иммунолога, дерматолога) в соответствии с рекомендованным графиком для мониторинга уровня триптазы, оценки общего состояния и коррекции терапии.
• Здоровый образ жизни:
  • Сбалансированное питание: Соблюдайте индивидуальную гипоаллергенную диету с исключением выявленных пищевых факторов-провокаторов. Употребляйте достаточное количество воды.
  • Достаточный сон: Обеспечьте регулярный и полноценный сон, так как усталость может быть провоцирующим фактором для дегрануляции тучных клеток.
  • Управление стрессом: Регулярные практики релаксации, умеренная физическая активность, хобби помогают снизить уровень стресса и его влияние на мастоцитоз.
  • Отказ от курения и алкоголя: Эти факторы могут усугублять симптомы и влиять на общую реактивность организма.
• Психологическая поддержка: Жизнь с хроническим заболеванием, таким как мастоцитоз, может быть эмоционально сложной. Психологическая поддержка, участие в группах поддержки для пациентов могут помочь справиться со стрессом и улучшить эмоциональное благополучие.
• Образование и информированность: Постоянно изучайте информацию о мастоцитозе, консультируйтесь со своим врачом по любым вопросам. Чем лучше вы понимаете свое заболевание, тем эффективнее вы сможете управлять им.

Комплексный подход, включающий строгое избегание провоцирующих факторов, готовность к экстренным ситуациям и последовательное соблюдение плана лечения, является залогом успешного контроля над мастоцитозом и поддержания высокого качества жизни.

Прогноз и качество жизни при различных формах мастоцитоза

Прогноз мастоцитоза значительно варьируется в зависимости от его формы, возраста начала заболевания, наличия специфических мутаций и степени вовлечения внутренних органов. Качество жизни пациентов напрямую связано с контролем симптомов, частотой и тяжестью обострений, а также с психоэмоциональным состоянием. Понимание этих аспектов помогает в разработке адекватной терапевтической стратегии и обеспечивает эффективную поддержку.

Прогноз при кожном мастоцитозе

Кожный мастоцитоз (КМ) чаще всего имеет благоприятный прогноз, особенно у детей. У большинства пациентов с кожным мастоцитозом заболевание носит доброкачественный характер, а продолжительность жизни не отличается от среднепопуляционной. Однако влияние на качество жизни может быть значительным из-за хронических симптомов и эстетических проблем.

Кожный мастоцитоз у детей: благоприятное течение и регрессия

У детей, особенно при мастоцитоме кожи и макулопапулезном кожном мастоцитозе (МПКМ), прогноз считается очень хорошим. В большинстве случаев (до 80%) кожные поражения спонтанно регрессируют к пубертатному периоду, обычно к 10-15 годам. У малышей с диффузным кожным мастоцитозом, который изначально может быть более тяжелым, также часто наблюдается улучшение с возрастом, хотя и медленнее.

Несмотря на благоприятный прогноз в отношении регрессии, качество жизни детей с кожным мастоцитозом может быть серьезно нарушено:

• Интенсивный зуд и волдыри: Постоянный дискомфорт, нарушение сна, расчёсы, риск вторичных инфекций.
• Системные реакции: У детей, особенно с диффузным кожным мастоцитозом, выше риск анафилаксии или тяжелых системных реакций, что требует постоянной бдительности родителей и ограничивает активность ребёнка.
• Психосоциальные аспекты: Видимые кожные высыпания могут вызывать стеснение, дразнение со стороны сверстников, что негативно сказывается на самооценке и социальной адаптации.

По мере роста и регрессии кожных элементов качество жизни детей значительно улучшается.

Кожный мастоцитоз у взрослых: хроническое течение и стабильность

У взрослых пациентов кожный мастоцитоз (преимущественно макулопапулезный кожный мастоцитоз) обычно имеет хроническое течение и редко регрессирует. Однако риск прогрессирования в системный мастоцитоз невысок. Большинство взрослых с КМ живут полной жизнью, но могут сталкиваться с хроническими симптомами.

Влияние на качество жизни у взрослых с кожным мастоцитозом обусловлено:

• Хронический зуд и приливы: Эти симптомы могут быть постоянными и значительно снижать работоспособность, нарушать сон и социальную активность.
• Косметический дефект: Видимые пигментированные высыпания могут вызывать психологический дискомфорт, особенно если они расположены на открытых участках тела.
• Риск системных реакций: Хотя и ниже, чем при системном мастоцитозе, риск анафилаксии или тяжелых реакций сохраняется, требуя осторожности с провоцирующими факторами.

Эффективное симптоматическое лечение и избегание провоцирующих факторов позволяют большинству взрослых с КМ поддерживать удовлетворительное качество жизни.

Прогноз при системном мастоцитозе

Прогноз системного мастоцитоза (СМ) значительно различается в зависимости от его формы, которая классифицируется Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ). От вялотекущих форм с нормальной продолжительностью жизни до крайне агрессивных, угрожающих жизни состояний.

Вялотекущий системный мастоцитоз и тлеющий системный мастоцитоз

Вялотекущий системный мастоцитоз (ВСМ) и тлеющий системный мастоцитоз (ТСМ) являются наиболее распространенными формами СМ и обычно имеют относительно благоприятный прогноз. Продолжительность жизни пациентов с вялотекущим системным мастоцитозом, как правило, не отличается от таковой в общей популяции. У пациентов с тлеющим системным мастоцитозом прогноз также относительно благоприятный, хотя существует небольшой риск прогрессирования в более агрессивные формы, что требует более тщательного мониторинга.

Основные факторы, влияющие на качество жизни при ВСМ и ТСМ:

• Хронические симптомы: Усталость, боли в животе, диарея, костные боли, головные боли и приливы жара могут быть постоянными и значительно снижать качество жизни, даже если заболевание не угрожает жизни.
• Риск анафилаксии: Несмотря на вялотекущее течение, риск тяжелых системных реакций, включая анафилаксию, сохраняется и является серьезным источником тревоги для многих пациентов.
• Психологическое бремя: Диагноз хронического редкого заболевания, необходимость постоянного мониторинга и страх перед прогрессированием могут вызывать депрессию, тревожность и значительно влиять на психоэмоциональное состояние.
• Задержка диагностики: Часто длительная задержка в постановке диагноза может приводить к хронизации симптомов и ощущению разочарования.

Ранняя и точная диагностика, адекватная симптоматическая терапия и обучение управлению заболеванием значительно улучшают качество жизни при ВСМ и ТСМ.

Агрессивные формы системного мастоцитоза: СМ-СГН, АСМ и МЛ

Прогноз при агрессивных формах системного мастоцитоза, таких как системный мастоцитоз с сопутствующим гематологическим новообразованием (СМ-СГН), агрессивный системный мастоцитоз (АСМ) и мастоцитарный лейкоз (МЛ), значительно хуже, а продолжительность жизни сокращена. Эти формы характеризуются значительным поражением органов, быстрым прогрессированием и часто резистентностью к стандартной терапии.

Влияние на качество жизни при агрессивных формах системного мастоцитоза колоссально:

• Тяжесть симптомов и органная дисфункция: Значительные боли, мальабсорбция, потеря веса, анемия, патологические переломы и органная недостаточность (печеночная, почечная) резко снижают физическую активность и самообслуживание.
• Побочные эффекты терапии: Циторедуктивная терапия (химиотерапия, ингибиторы тирозинкиназы) имеет выраженные побочные эффекты, которые дополнительно ухудшают общее состояние и качество жизни.
• Психоэмоциональное истощение: Жизнь с угрожающим заболеванием, постоянное лечение и страх перед неблагоприятным исходом вызывают тяжелую депрессию, тревогу и чувство безнадежности.

Целью лечения в этих случаях является не только продление жизни, но и максимальное облегчение симптомов и поддержание возможного качества жизни.

Ниже представлена сравнительная таблица прогноза и факторов, влияющих на качество жизни при различных формах мастоцитоза:

Факторы, влияющие на прогноз мастоцитоза и качество жизни

На прогноз и качество жизни пациента с мастоцитозом влияет множество взаимосвязанных факторов. Их понимание позволяет врачам и пациентам разрабатывать наиболее эффективные стратегии лечения и поддержки.

• Форма заболевания: Как уже упоминалось, кожный мастоцитоз у детей имеет наиболее благоприятный прогноз, тогда как агрессивные формы системного мастоцитоза существенно ухудшают выживаемость.
• Возраст начала: Начало заболевания в детстве чаще ассоциируется с доброкачественным течением и высокой вероятностью спонтанной регрессии. Взрослое начало увеличивает риск хронического течения и потенциального развития системного мастоцитоза.
• Мутационный статус KIT D816V: Наличие и высокая аллельная нагрузка мутации KIT D816V в тучных клетках, особенно в костном мозге, является прогностически неблагоприятным фактором и чаще встречается при системных формах.
• Вовлечение органов: Поражение критически важных органов (костный мозг, желудочно-кишечный тракт, кости, печень, селезенка) и степень их дисфункции прямо влияют на тяжесть заболевания и прогноз.
• Наличие B и C критериев (по классификации ВОЗ):
  • B-критерии (например, увеличенные лимфатические узлы, увеличенная печень или селезенка, нарушения кроветворения, но без органной дисфункции) указывают на тлеющий системный мастоцитоз и требуют более тщательного наблюдения.
  • C-критерии (например, асцит, мальабсорбция с потерей веса, анемия, тромбоцитопения, остеолитические поражения костей) свидетельствуют об агрессивном мастоцитозе и требуют активной циторедуктивной терапии.
• Ответ на терапию: Эффективность выбранного лечения в контроле симптомов и уменьшении массы тучных клеток существенно улучшает как прогноз, так и качество жизни.
• Психосоциальная поддержка: Доступ к психологической помощи, участие в группах поддержки, информированность и обучение пациентов методам самоконтроля играют важную роль в адаптации к заболеванию и поддержании высокого качества жизни.

Улучшение качества жизни при мастоцитозе: комплексный подход

Оптимизация качества жизни пациентов с мастоцитозом является одной из ключевых задач. Это достигается за счет многогранного подхода, включающего эффективное медикаментозное лечение, модификацию образа жизни и психоэмоциональную поддержку.

Основные стратегии для улучшения качества жизни:

1. Адекватная симптоматическая терапия: Регулярный прием антигистаминных препаратов (H1- и H2-блокаторов), стабилизаторов тучных клеток (кромогликат натрия), ингибиторов протонной помпы и других лекарств для контроля зуда, приливов, желудочно-кишечных и костных симптомов.
2. Избегание провоцирующих факторов: Тщательное выявление индивидуальных провоцирующих факторов (тепло, холод, стресс, механическое раздражение, некоторые продукты, лекарства) и их минимизация в повседневной жизни. Ведение дневника симптомов помогает в этом.
3. Готовность к экстренным ситуациям: Всегда иметь при себе автоинъектор с эпинефрином при риске анафилаксии, носить медицинский браслет, обучить близких правилам первой помощи.
4. Психологическая поддержка: Обращение к психологу или психотерапевту для работы со стрессом, тревогой, депрессией. Участие в группах поддержки, где можно обмениваться опытом с другими пациентами.
5. Образование пациента: Глубокое понимание своего заболевания, его механизмов и методов лечения позволяет пациенту активно участвовать в управлении своим состоянием и принимать обоснованные решения.
6. Здоровый образ жизни: Сбалансированное питание, достаточный сон, умеренная физическая активность (с учетом ограничений), отказ от вредных привычек (курение, злоупотребление алкоголем) способствуют общему улучшению самочувствия.
7. Регулярный мониторинг и связь с врачом: Систематические визиты к специалисту для оценки эффективности лечения, выявления прогрессирования и своевременной коррекции терапии.
8. Мультидисциплинарный подход: Координация усилий между дерматологами, гематологами, аллергологами-иммунологами, гастроэнтерологами и другими специалистами для обеспечения комплексной помощи.

В целом, несмотря на хронический характер мастоцитоза, адекватное лечение и соблюдение рекомендаций позволяют значительно улучшить контроль над заболеванием, минимизировать его негативное влияние и поддерживать высокое качество жизни для большинства пациентов.

Список литературы

1. Alaggio R, Amador C, Anagnostopoulos I, et al. (Eds). WHO Classification of Tumours, 5th ed., Vol. 2, Haematopoietic and Lymphoid Tissues. IARC, Lyon, 2022.
2. Akin C, Ustun C, Akin B, et al. Global Guidelines for the Management of Mastocytosis. Allergy. 2021 Jul;76(7):1922-1941.
3. Bolognia J.L., Schaffer J.V., Cerroni L. Dermatology. 4th ed. Philadelphia: Elsevier, 2018.
4. Российская ассоциация аллергологов и клинических иммунологов; Национальная медицинская ассоциация педиатров; Российское общество дерматовенерологов и косметологов. Мастоцитоз. Клинические рекомендации. — 2021.
5. Игнатьев Д.В., Игнатьев Е.А. Мастоцитоз: Клиника, диагностика, лечение. — М.: Практическая медицина, 2016.