Синдром MERRF: когда эпилепсия и мышечная слабость имеют генетическую причину

Синдром MERRF, или миоклоническая эпилепсия с рваными красными волокнами, — это редкое генетическое заболевание, которое относится к группе митохондриальных энцефаломиопатий. Оно возникает из-за мутаций в митохондриальной ДНК и проявляется комплексом неврологических нарушений, центральное место среди которых занимают эпилептические приступы (в частности, миоклонии) и прогрессирующая мышечная слабость. Понимание природы этого состояния — первый и самый важный шаг на пути к правильной диагностике, управлению симптомами и улучшению качества жизни пациента.

Что такое синдром миоклонической эпилепсии с рваными красными волокнами (MERRF)

Синдром миоклонической эпилепсии с рваными красными волокнами — это прогрессирующее мультисистемное заболевание. Его название точно описывает ключевые клинические и морфологические проявления. Чтобы разобраться в сути синдрома MERRF, полезно расшифровать каждый компонент его названия:

• Миоклоническая эпилепсия. Это основной и часто первый симптом. Миоклонии — это внезапные, короткие, непроизвольные мышечные подергивания, похожие на удар током. Они могут затрагивать как отдельные мышцы, так и все тело. У пациентов с MERRF эти подергивания часто сочетаются с генерализованными тонико-клоническими приступами, которые характеризуются потерей сознания и судорогами.
• Рваные красные волокна (Ragged Red Fibers). Это специфический признак, который обнаруживается при микроскопическом исследовании образца мышечной ткани (биопсии). «Рваные красные волокна» — это мышечные клетки, в которых скапливается большое количество аномальных, дефектных митохондрий. Митохондрии — это клеточные «энергетические станции», и их дисфункция лежит в основе заболевания. При специальном окрашивании эти скопления выглядят как неровные, «рваные» красные вкрапления по краям мышечного волокна.

Таким образом, синдром MERRF — это состояние, при котором нарушение выработки энергии в клетках (особенно в наиболее энергозатратных, таких как нейроны и мышечные клетки) приводит к развитию эпилепсии, мышечной слабости и других системных проявлений.

Генетическая природа заболевания: почему возникает MERRF

Причиной развития синдрома MERRF является мутация в генах, расположенных не в ядре клетки, как у большинства генетических заболеваний, а в митохондриальной ДНК (мтДНК). Митохондрии имеют собственную небольшую кольцевую ДНК, которая наследуется практически исключительно от матери, поскольку сперматозоид при оплодотворении передает яйцеклетке только ядерную ДНК.

Ключевые особенности генетики синдрома MERRF:

• Материнское наследование. Заболевание передается от матери всем ее детям, но отец не может передать его своему потомству.
• Мутация в гене MT-TK. В более чем 80% случаев синдром обусловлен точечной мутацией (A8344G) в гене MT-TK митохондриальной ДНК. Этот ген кодирует транспортную РНК, необходимую для синтеза белков, участвующих в процессе клеточного дыхания и производства энергии.
• Гетероплазмия. Это одно из самых важных понятий для понимания MERRF. В каждой клетке содержатся сотни и тысячи митохондрий. Гетероплазмия означает, что в одной клетке одновременно присутствуют как митохондрии с мутантной ДНК, так и со здоровой. Тяжесть симптомов напрямую зависит от процентного соотношения дефектных митохондрий к нормальным. Если доля мутантной мтДНК высока, особенно в тканях мозга и мышц, клинические проявления будут более выраженными. Если же этот процент низок, симптомы могут быть стертыми или отсутствовать вовсе.

Именно явление гетероплазмии объясняет, почему у разных членов одной семьи, унаследовавших одну и ту же мутацию от матери, заболевание может проявляться с совершенно разной степенью тяжести — от легкой мышечной утомляемости до тяжелой инвалидизирующей формы.

Основные симптомы и проявления синдрома MERRF

Клиническая картина синдрома миоклонической эпилепсии с рваными красными волокнами крайне разнообразна, но обычно заболевание дебютирует в детском или подростковом возрасте. Симптомы носят прогрессирующий характер, то есть со временем их тяжесть нарастает. Ниже представлен перечень наиболее характерных проявлений.

• Миоклонус. Внезапные мышечные подергивания, которые могут усиливаться при движении или в покое.
• Генерализованная эпилепсия. Большие судорожные приступы (тонико-клонические) часто сопровождают миоклонии.
• Мозжечковая атаксия. Нарушение координации движений, неустойчивость при ходьбе, шаткость походки, неточность жестов.
• Миопатия. Прогрессирующая мышечная слабость и повышенная утомляемость, особенно в мышцах конечностей. Пациентам становится трудно подниматься по лестнице, вставать из положения сидя.
• Деменция. Постепенное снижение когнитивных функций: ухудшение памяти, внимания, способности к обучению.
• Нейросенсорная тугоухость. Снижение слуха, которое со временем может прогрессировать до полной глухоты.
• Атрофия зрительных нервов. Поражение зрительных нервов, приводящее к постепенному снижению остроты зрения.
• Периферическая нейропатия. Поражение периферических нервов, проявляющееся онемением, покалыванием, слабостью в кистях и стопах.
• Кардиомиопатия. Поражение сердечной мышцы, которое может приводить к нарушениям ритма и сердечной недостаточности.
• Низкий рост и липомы. Часто у пациентов отмечается отставание в росте, а также образование множественных доброкачественных жировых опухолей (липом) на шее и туловище.

Как проявляется вариабельность симптомов при MERRF

Как уже упоминалось, степень тяжести заболевания напрямую связана с уровнем гетероплазмии — процентным содержанием мутантной мтДНК в клетках различных тканей. Это создает широкий спектр клинических проявлений, от практически бессимптомного носительства до тяжелых форм.

Для лучшего понимания этой зависимости можно рассмотреть следующую таблицу, которая наглядно иллюстрирует связь между долей мутантной мтДНК и клинической картиной.

Важно понимать, что уровень гетероплазмии может различаться в разных тканях одного и того же человека. Например, в крови он может быть низким, а в мышечной ткани — высоким, что объясняет, почему для точной диагностики иногда требуется биопсия мышц.

Диагностический путь: как подтверждают диагноз

Постановка диагноза «синдром MERRF» — это комплексный процесс, который требует участия невролога и врача-генетика. Диагностический поиск начинается при появлении у пациента характерного сочетания симптомов, в первую очередь миоклонической эпилепсии и атаксии.

Основные этапы диагностики включают:

1. Клинический осмотр и сбор анамнеза. Врач детально изучает симптомы, время их появления, характер течения, а также семейную историю (наличие похожих симптомов у родственников по материнской линии).
2. Лабораторные анализы. В биохимическом анализе крови часто выявляется повышение уровня лактата (молочной кислоты), особенно после физической нагрузки. Это косвенный признак нарушения работы митохондрий.
3. Инструментальные исследования.
   • Электроэнцефалография (ЭЭГ). Позволяет зарегистрировать характерную эпилептиформную активность мозга.
   • Электронейромиография (ЭНМГ). Оценивает функцию мышц и периферических нервов, выявляя признаки миопатии и нейропатии.
   • Магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга. Может выявить атрофию коры головного мозга и мозжечка, а также очаговые изменения в базальных ганглиях.
4. Молекулярно-генетическое тестирование. Это «золотой стандарт» диагностики. Проводится анализ крови на наличие мутаций в митохондриальной ДНК. В большинстве случаев удается выявить характерную мутацию A8344G в гене MT-TK.
5. Биопсия мышц. Если генетический анализ крови не дал результата, но подозрения на митохондриальное заболевание высоки, может быть назначена биопсия. Гистологическое исследование образца мышечной ткани позволяет выявить те самые «рваные красные волокна», которые являются патогномоничным признаком заболевания. Также в биоптате можно провести генетический анализ для определения уровня гетероплазмии непосредственно в пораженной ткани.

Принципы ведения пациентов и прогноз при синдроме MERRF

На сегодняшний день не существует лечения, которое могло бы исправить генетическую причину синдрома MERRF. Однако это не означает отсутствие помощи. Основная цель терапии — контроль симптомов, замедление прогрессирования заболевания и максимальное улучшение качества жизни пациента. Лечение всегда комплексное и подбирается индивидуально.

Ключевые направления терапии:

• Противосудорожная терапия. Назначаются антиэпилептические препараты для контроля миоклоний и генерализованных приступов. Важно отметить, что некоторые препараты (например, вальпроевая кислота) могут быть токсичны для митохондрий, поэтому выбор лекарства должен осуществляться опытным специалистом.
• Метаболическая терапия. Применяются препараты, направленные на улучшение функции митохондрий и энергетического обмена. К ним относятся коэнзим Q10, L-карнитин, витамины группы B (рибофлавин, тиамин). Хотя их эффективность может варьироваться, они являются стандартной частью поддерживающей терапии.
• Физическая реабилитация. Лечебная физкультура и умеренные аэробные нагрузки (под контролем врача) помогают поддерживать мышечную силу, улучшать координацию и бороться с утомляемостью.
• Симптоматическое лечение. Включает коррекцию слуха с помощью слуховых аппаратов, наблюдение у кардиолога для своевременного выявления и лечения кардиомиопатии, а также психологическую и педагогическую поддержку для пациентов с когнитивными нарушениями.

Прогноз при синдроме миоклонической эпилепсии с рваными красными волокнами зависит от тяжести симптомов и скорости их прогрессирования, что, в свою очередь, определяется уровнем гетероплазмии. Заболевание носит неуклонно прогрессирующий характер, но современная поддерживающая терапия и реабилитация позволяют значительно улучшить качество и продолжительность жизни пациентов.

Список литературы

1. Гусев Е.И., Коновалов А.Н., Скворцова В.И. Неврология: Национальное руководство. 2-е изд., перераб. и доп. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2018. — 880 с.
2. Бочков Н.П. Клиническая генетика: Учебник. 4-е изд., доп. и перераб. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. — 592 с.
3. Михайлова С.В., Захарова Е.Ю., Петрухин А.С. Нейрометаболические заболевания у детей и подростков: диагностика и подходы к лечению. — М.: Литтерра, 2017. — 352 с.
4. DiMauro S., Schon E.A. Mitochondrial respiratory-chain diseases // The New England Journal of Medicine. — 2003. — Vol. 348, № 26. — P. 2656–2668.
5. Hirano M., DiMauro S. Myoclonic Epilepsy with Ragged-Red Fibers (MERRF). In: Adam M.P., Feldman J., Mirzaa G.M., et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2024. Updated 2021 May 27.
6. Wallace D.C. A mitochondrial paradigm of metabolic and degenerative diseases, aging, and cancer: a dawn for evolutionary medicine // Annual Review of Genetics. — 2005. — Vol. 39. — P. 359–407.