Неонатальный скрининг: полное руководство по ранней диагностике заболеваний

Неонатальный скрининг — это система массового обследования новорожденных, направленная на раннее выявление тяжелых наследственных и врожденных заболеваний до появления клинических симптомов. Этот комплексный подход позволяет своевременно начать лечение, предотвращая необратимые повреждения центральной нервной системы, развитие инвалидности и угрозу жизни.

В рамках неонатального скрининга выявляют редкие метаболические нарушения, такие как фенилкетонурия, галактоземия, муковисцидоз, адреногенитальный синдром, спинальная мышечная атрофия и первичные иммунодефициты, а также эндокринные патологии, например, врожденный гипотиреоз. Ранняя диагностика этих состояний критична, поскольку большинство из них требуют специфической терапии, диетотерапии или заместительного лечения, начатого в первые недели жизни.

Процедура неонатального скрининга включает взятие нескольких капель крови из пяточки младенца на специальный фильтровальный бланк в первые дни после рождения. Задержка в диагностике или отсутствие НС может привести к прогрессированию заболеваний до стадии, когда лечение становится менее эффективным, а последствия для развития и здоровья ребенка — необратимы.

Что такое неонатальный скрининг (НС) и его ключевое значение для новорожденных

Неонатальный скрининг — это государственная программа профилактики, направленная на раннее выявление врожденных и наследственных заболеваний у новорожденных до появления клинических симптомов. Его основная задача — предоставить возможность своевременно начать лечение, что критически важно для предотвращения необратимых последствий, таких как тяжелая инвалидность, значительное отставание в развитии или угроза жизни. Этот комплекс мер позволяет вмешаться на том этапе, когда заболевание еще не успело нанести серьезный вред организму ребенка.

Основы и принципы неонатального скрининга

Неонатальный скрининг не является диагностическим тестом в прямом смысле, а представляет собой инструмент для выявления детей, находящихся в группе риска по определенным заболеваниям. Он основан на массовом обследовании всех новорожденных в первые дни жизни путем взятия нескольких капель крови.

Ключевые принципы неонатального скрининга включают:

• Массовость и всеобщность: обследованию подлежат все новорожденные на территории страны, независимо от региона или медицинского учреждения.
• Раннее выявление: проведение исследования в первые дни жизни (оптимально на 2-5 день) до развития клинических проявлений заболевания.
• Акцент на управляемые состояния: скрининг ориентирован на заболевания, для которых существует эффективное лечение или коррекция, способные предотвратить тяжелые последствия.
• Высокая чувствительность и специфичность тестов: используемые методы должны максимально точно выявлять больных детей и минимизировать количество ложноположительных или ложноотрицательных результатов.
• Наличие системы подтверждающей диагностики и лечения: после выявления подозрительного результата должна быть обеспечена быстрая и точная диагностика, а затем — незамедлительное начало терапии.

Механизм действия и алгоритм работы НС

Система неонатального скрининга представляет собой четко отлаженный алгоритм действий, направленный на максимально быстрое обнаружение потенциальных угроз здоровью ребенка. Каждый этап имеет решающее значение для эффективности программы.

Основные этапы неонатального скрининга:

• Забор крови из пятки: медицинская сестра берет несколько капель капиллярной крови из пяточки младенца на специальный фильтровальный бланк. Процедура минимально инвазивна и хорошо переносится новорожденными.
• Доставка образцов в лабораторию: собранные бланки оперативно отправляются в специализированные лабораторные центры, где проводятся высокотехнологичные анализы.
• Анализ образцов на специфические маркеры: в лаборатории кровь исследуется на наличие биохимических или генетических маркеров, характерных для выявляемых заболеваний. Современные методы позволяют одновременно тестировать на множество патологий.
• Интерпретация результатов: специалисты оценивают полученные данные. Результаты могут быть в пределах нормы, подозрительными (требующими повторного скрининга) или положительными (требующими немедленной подтверждающей диагностики).
• При необходимости — вызов на повторное обследование или подтверждающую диагностику: в случае отклонений от нормы родители информируются о необходимости дополнительных исследований для уточнения диагноза. Это не всегда означает наличие заболевания, но является важным шагом для исключения патологии.

Значение неонатального скрининга для будущего ребенка

Ключевое значение неонатального скрининга заключается в его способности кардинально изменить прогноз для детей с тяжелыми наследственными заболеваниями. Без ранней диагностики многие из этих состояний приводят к необратимым повреждениям до того, как будут замечены первые симптомы.

Основные преимущества раннего выявления заболеваний с помощью неонатального скрининга:

• Предотвращение развития симптомов: большинство заболеваний, выявляемых скринингом, прогрессируют быстро. Раннее вмешательство позволяет предотвратить их разрушительное воздействие на организм.
• Сохранение неврологического развития: своевременное лечение предотвращает задержку психомоторного развития, формирование умственной отсталости, двигательных и речевых нарушений.
• Нормализация обмена веществ: в случае метаболических нарушений (например, фенилкетонурии) специальная диета, начатая в первые недели жизни, позволяет избежать накопления токсичных веществ и связанных с этим поражений органов.
• Улучшение прогноза и качества жизни: благодаря неонатальному скринингу, дети с ранее неизлечимыми состояниями получают шанс на полноценную жизнь, уменьшается риск тяжелой инвалидности и летального исхода.
• Оптимизация лечения: начало терапии в "терапевтическом окне" — периоде максимальной эффективности лечения, когда вред организму еще минимален, значительно повышает шансы на успех.

Эволюция неонатального скрининга: от первых тестов до современных комплексных программ

Неонатальный скрининг (НС) прошел долгий путь от единичных тестов до масштабных комплексных программ, способных выявлять десятки тяжелых заболеваний. Эта эволюция стала возможной благодаря научным открытиям, развитию лабораторных технологий и растущему пониманию важности раннего вмешательства для улучшения здоровья новорожденных.

Пионеры неонатального скрининга: рождение идеи ранней диагностики

История неонатального скрининга началась в середине XX века с открытия фенилкетонурии (ФКУ) — наследственного метаболического нарушения, при котором организм не может расщеплять аминокислоту фенилаланин. Без ранней диагностики и специальной диеты — ФКУ приводит к тяжелому поражению центральной нервной системы и умственной отсталости.

В 1960-х годах американский педиатр и микробиолог Роберт Гатри разработал простой и недорогой тест (широко известный как тест Гатри) для выявления повышенного уровня фенилаланина в крови новорожденных. Этот тест позволил массово обследовать младенцев, идентифицировать тех, кто находится в группе риска, и своевременно начать диетотерапию. Успех программы скрининга на фенилкетонурию продемонстрировал огромный потенциал ранней диагностики и стал отправной точкой для развития неонатального скрининга во всем мире.

Расширение панели: включение новых заболеваний

После успеха скрининга на ФКУ стало очевидно, что аналогичный подход может быть применен и к другим врожденным состояниям. Вторым заболеванием, включенным в программы неонатального скрининга, стал врожденный гипотиреоз (ВГТ). Это эндокринное заболевание, характеризующееся недостаточной выработкой гормонов щитовидной железы, также приводит к необратимым неврологическим нарушениям при отсутствии своевременного лечения. Включение ВГТ в скрининг значительно улучшило прогноз для миллионов детей.

Постепенно, в панель неонатального скрининга начали добавлять и другие метаболические нарушения, для которых также существовали эффективные методы лечения:

• Галактоземия: нарушение обмена галактозы, которое при отсутствии специальной диеты вызывает поражение печени, глаз, мозга.
• Адреногенитальный синдром (АГС): группа наследственных заболеваний, связанных с нарушением синтеза гормонов надпочечников, приводящих к гормональным сбоям, а в тяжелых случаях — к жизнеугрожающей потере соли.
• Муковисцидоз: системное наследственное заболевание, характеризующееся поражением желез внешней секреции, прежде всего легких и пищеварительной системы. Ранняя диагностика позволяет начать профилактическое лечение и улучшить качество жизни пациентов.

Расширение списка заболеваний происходило по мере развития методов их диагностики и появления эффективных терапевтических стратегий.

Революция в диагностике: внедрение тандемной масс-спектрометрии

Настоящим прорывом в неонатальном скрининге стало внедрение тандемной масс-спектрометрии (ТМС) в конце 1990-х годов. Эта высокочувствительная и высокопроизводительная аналитическая технология позволяет одновременно выявлять десятки различных метаболических нарушений из одной капли крови.

Преимущества тандемной масс-спектрометрии включают:

• Масштабность: возможность скрининга на широкий спектр заболеваний (аминоацидопатии, органические ацидурии, нарушения обмена жирных кислот) за один анализ.
• Скорость: сокращение времени получения результатов, что критично для раннего начала лечения.
• Точность: высокая чувствительность и специфичность метода снижают количество ложноположительных и ложноотрицательных результатов.

Внедрение ТМС позволило значительно расширить число заболеваний, выявляемых неонатальным скринингом, трансформировав его из программы для нескольких заболеваний в комплексную систему ранней диагностики.

Современные комплексные программы: от десятков к сотням заболеваний

Сегодня расширенный неонатальный скрининг (РНС) является стандартом во многих странах, включая Россию. Современные программы способны выявлять от нескольких десятков до более сотни различных наследственных и врожденных заболеваний. Этот беспрецедентный охват стал возможен благодаря постоянному совершенствованию лабораторных технологий и накоплению знаний о патогенезе и лечении редких заболеваний.

Среди последних дополнений в программы расширенного неонатального скрининга следует выделить:

• Спинальная мышечная атрофия (СМА): тяжелое нервно-мышечное заболевание, которое без лечения приводит к прогрессирующей мышечной слабости, параличу и ранней смерти. Появление генной терапии для СМА сделало ее включение в скрининг крайне актуальным, поскольку эффективность лечения максимальна при начале терапии до появления симптомов.
• Первичные иммунодефициты (ПИД): группа наследственных нарушений иммунной системы, которые делают ребенка крайне уязвимым к инфекциям. Ранняя диагностика ПИД позволяет начать профилактику инфекций и своевременно провести трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток, если это необходимо.

Таким образом, современные программы неонатального скрининга не просто выявляют заболевания, но и дают шанс детям на полноценную жизнь, которая ранее была недоступна.

Будущее неонатального скрининга: персонализация и геномные технологии

Развитие технологий продолжает открывать новые горизонты для неонатального скрининга. В перспективе возможно дальнейшее расширение панели заболеваний за счет применения методов полногеномного или полноэкзомного секвенирования ДНК. Это позволит выявлять генетические мутации, лежащие в основе сотен наследственных патологий, еще до появления любых биохимических маркеров.

Основные направления развития неонатального скрининга:

• Геномный скрининг: использование секвенирования следующего поколения для анализа ДНК новорожденного на предмет широкого спектра генетических мутаций.
• Персонализированная медицина: адаптация диагностических и терапевтических подходов на основе индивидуального генетического профиля ребенка.
• Интеграция данных: объединение информации неонатального скрининга с электронными медицинскими картами для более эффективного мониторинга и управления здоровьем.

Эволюция неонатального скрининга отражает непрерывное стремление медицины к предотвращению тяжелых заболеваний и обеспечению лучшего старта в жизни для каждого ребенка.

В следующей таблице представлена краткая хронология ключевых этапов развития неонатального скрининга:

Как проводится неонатальный скрининг: детальное описание процедуры и этапов сбора образцов

Процедура неонатального скрининга является стандартной и минимально инвазивной, направленной на сбор небольшого объема крови для последующего анализа. Она проводится в строгом соответствии с медицинскими протоколами, чтобы обеспечить точность результатов и максимальный комфорт для новорожденного. Детальное понимание каждого этапа помогает родителям чувствовать себя более уверенно и спокойно.

Когда и где проводится забор крови для НС

Забор крови для неонатального скрининга (НС) осуществляется в первые дни жизни ребенка, что является критически важным для своевременного выявления заболеваний. Оптимальный срок для проведения процедуры — со 2-го по 5-й день жизни у доношенных детей. Для недоношенных или маловесных детей, а также младенцев, находящихся в отделении реанимации, сроки могут быть скорректированы индивидуально по решению врача, обычно на 7-10 день жизни или позже, когда состояние стабилизируется и ребенок начнет активно получать грудное молоко или адаптированную смесь.

Как правило, забор крови проводится в родильном доме перед выпиской матери и ребенка. Если по каким-либо причинам скрининг не был выполнен в роддоме, его необходимо сделать в первые дни после выписки в детской поликлинике по месту жительства. Такая срочность обусловлена необходимостью начать лечение как можно раньше, чтобы минимизировать потенциальный вред от развивающегося заболевания.

Временные рамки для проведения неонатального скрининга обусловлены несколькими факторами:

• Время на адаптацию: после рождения организм новорожденного адаптируется к внеутробной жизни, и метаболические процессы приходят в равновесие.
• Начало грудного вскармливания/искусственного питания: для выявления ряда метаболических нарушений (например, фенилкетонурии или галактоземии) необходимо, чтобы ребенок уже начал получать питание, содержащее соответствующие аминокислоты или сахара.
• Клинические проявления: проведение скрининга до появления видимых симптомов заболевания позволяет начать терапию превентивно, до развития необратимых последствий.

Процедура взятия крови из пятки: шаг за шагом

Забор крови для неонатального скрининга — это быстрая и безопасная процедура, которая проводится квалифицированным медицинским персоналом. Она включает несколько четких этапов, направленных на минимизацию дискомфорта для ребенка и получение качественного образца.

Подробное описание процедуры:

1. Подготовка: медицинская сестра тщательно моет руки и надевает стерильные перчатки. Пятка младенца, из которой будет производиться забор крови, дезинфицируется антисептическим раствором и вытирается стерильной салфеткой. Иногда для улучшения кровотока пятку могут немного разогреть (например, теплым компрессом), что делает процедуру менее травматичной и более быстрой.
2. Выбор места прокола: прокол делается в боковой части пяточки, избегая центральной части, где проходят более крупные сосуды и нервы, а также костные структуры. Это минимизирует риск травмы и боли.
3. Прокол: используется специальный стерильный одноразовый ланцет с фиксированной глубиной прокола, предназначенный именно для новорожденных. Это обеспечивает контролируемую глубину и безопасность. Ланцет активируется однократно, а затем утилизируется.
4. Сбор образца: после прокола первая капля крови аккуратно удаляется стерильной салфеткой, так как она может содержать тканевую жидкость. Последующие капли крови, образующиеся естественным образом, наносятся на специальный фильтровальный бланк. Каждая капля должна полностью пропитать фильтровальную бумагу насквозь, заполняя обозначенные кружки. Важно избегать размазывания крови или многократного прикосновения к одному и тому же месту. Обычно собирают 4-6 полных кружков.
5. Остановка кровотечения: после сбора достаточного количества крови на место прокола прикладывается стерильная вата или салфетка, и легким давлением обеспечивается остановка кровотечения. Накладывается стерильный пластырь, который можно снять через несколько часов.

Во время процедуры рекомендуется, чтобы ребенок находился на руках у родителя или удобно лежал, а также мог сосать соску или грудь. Это помогает успокоить младенца и снизить стресс от незначительного дискомфорта.

Требования к образцам и правила транспортировки

Качество полученных образцов крови имеет первостепенное значение для точности результатов неонатального скрининга. Неправильное обращение с фильтровальным бланком может привести к необходимости повторного забора крови или к ложным результатам.

Основные правила обработки и транспортировки образцов:

• Сушка: сразу после забора крови фильтровальный бланк должен быть высушен в горизонтальном положении при комнатной температуре вдали от прямых солнечных лучей, нагревательных приборов и сквозняков. Сушка занимает несколько часов (обычно 3-4 часа). Крайне важно не складывать бланк до полного высыхания, чтобы избежать смешивания капель крови или загрязнения.
• Маркировка: каждый бланк должен быть четко и правильно промаркирован. На нем указываются фамилия, имя, отчество ребенка, дата рождения, дата и время забора крови, масса тела, срок гестации, данные матери, номер роддома или поликлиники. Это обеспечивает идентификацию образца и связывает его с конкретным новорожденным.
• Упаковка: после полного высыхания бланк помещается в чистый конверт, защищающий его от влаги, света и механических повреждений. Использование индивидуальных конвертов для каждого образца предотвращает перекрестное загрязнение.
• Транспортировка: образцы должны быть доставлены в специализированную лабораторию как можно быстрее, в течение 1-2 дней после забора. Температура транспортировки должна быть в пределах комнатной, избегая экстремальных перепадов. Быстрая доставка и надлежащие условия транспортировки предотвращают деградацию биохимических маркеров в крови, что могло бы исказить результаты анализов.

Несоблюдение этих правил может привести к непригодности образца для анализа, что потребует повторного забора крови и задержит получение результатов, потенциально упуская драгоценное время для начала лечения.

Что важно знать родителям: согласие и возможные вопросы

Перед проведением неонатального скрининга родители получают полную информацию о процедуре, ее целях, а также о заболеваниях, которые будут выявляться. На основе этой информации они дают информированное добровольное согласие на проведение обследования ребенка. Это важный шаг, подчеркивающий право родителей на информацию и участие в принятии решений о здоровье их младенца.

Родителям полезно знать следующее:

• Информированное согласие: перед процедурой вам подробно объяснят ее суть. Не стесняйтесь задавать вопросы, если что-то осталось непонятным.
• Безопасность процедуры: забор крови из пятки является безопасным и рутинным методом. Риски минимальны и обычно ограничиваются небольшим синяком или покраснением в месте прокола, которые быстро проходят.
• Минимальный дискомфорт: хотя прокол кожи может вызвать кратковременный плач у ребенка, это ощущение быстро проходит. Медицинский персонал обучен минимизировать стресс для малыша.
• Необходимость повторного скрининга: в некоторых случаях (например, если образец был некачественным, или результаты оказались «сомнительными») может потребоваться повторный забор крови. Это не всегда означает наличие заболевания, но является важным шагом для уточнения ситуации и исключения патологии.
• Значимость своевременного скрининга: отказ от проведения неонатального скрининга лишает ребенка шанса на раннюю диагностику и своевременное лечение потенциально опасных заболеваний, что может привести к необратимым последствиям для его здоровья и развития.

Частые вопросы родителей о процедуре неонатального скрининга

При прохождении неонатального скрининга у родителей часто возникают закономерные вопросы. Здесь представлены ответы на самые распространенные из них:

Обзор заболеваний, выявляемых неонатальным скринингом: спектр диагностируемых состояний

Неонатальный скрининг (НС) направлен на выявление определенного круга редких, но крайне тяжелых наследственных и врожденных заболеваний, которые, при отсутствии своевременной диагностики и лечения, могут привести к необратимым последствиям для здоровья и развития ребенка. Спектр этих заболеваний формируется исходя из их серьезности, возможности эффективного лечения и наличия надежных методов скрининга. Современные программы НС позволяют охватить множество патологий, относящихся к различным группам.

Классификация заболеваний, включаемых в неонатальный скрининг

Заболевания, включенные в программы неонатального скрининга, подразделяются на несколько ключевых категорий в зависимости от их патогенеза. Понимание этой классификации помогает осмыслить многообразие состояний, которые могут быть выявлены на ранней стадии.

Основные группы заболеваний, диагностируемых с помощью неонатального скрининга:

• Метаболические нарушения: это самая большая группа заболеваний, связанных с дефектами ферментов, участвующих в обмене веществ. Приводят к накоплению токсичных продуктов или дефициту жизненно важных веществ.
• Эндокринные заболевания: характеризуются нарушениями выработки гормонов, что критически важно для нормального роста и развития.
• Генетические нервно-мышечные заболевания: вызваны мутациями в генах, отвечающих за функцию мышц и нервной системы.
• Первичные иммунодефициты: наследственные нарушения иммунной системы, которые делают ребенка крайне уязвимым к инфекциям.

Метаболические заболевания в неонатальном скрининге: нарушения обмена веществ

Метаболические заболевания, или нарушения обмена веществ, составляют значительную часть патологий, выявляемых в рамках неонатального скрининга. Они обусловлены генетическими дефектами, которые приводят к нарушению работы ферментов, ответственных за переработку определенных веществ в организме. Накопление токсичных продуктов обмена или недостаток необходимых соединений оказывает разрушительное воздействие на нервную систему, внутренние органы и общее развитие ребенка.

Среди наиболее значимых метаболических заболеваний, выявляемых скринингом, выделяют:

• Фенилкетонурия (ФКУ): это наследственное нарушение обмена аминокислот, при котором организм не способен расщеплять фенилаланин из-за дефекта фермента фенилаланингидроксилазы. Без ранней диагностики и соблюдения специальной диеты с низким содержанием фенилаланина, ФКУ приводит к прогрессирующему поражению центральной нервной системы, выражающемуся в умственной отсталости и неврологических нарушениях. Своевременное начало диетотерапии позволяет предотвратить эти тяжелые последствия.
• Галактоземия: представляет собой группу наследственных нарушений обмена углеводов, при которых организм не может метаболизировать галактозу — один из компонентов молочного сахара (лактозы). Накопление галактозы и ее токсичных метаболитов вызывает серьезные повреждения печени (вплоть до печеночной недостаточности), глаз (катаракта), почек и центральной нервной системы. Строгая безлактозная и безгалактозная диета, начатая в первые дни жизни, является единственным эффективным лечением.
• Муковисцидоз (кистозный фиброз): это системное наследственное заболевание, поражающее железы внешней секреции. Оно приводит к образованию густой, вязкой слизи в дыхательных путях, поджелудочной железе, кишечнике и других органах. В результате нарушается функция легких (хронические инфекции, дыхательная недостаточность) и пищеварительной системы (недостаточность поджелудочной железы, нарушения всасывания). Ранняя диагностика муковисцидоза позволяет начать комплексное лечение, включающее муколитическую терапию, ферментные препараты, антибиотики и физиотерапию, значительно улучшая прогноз и качество жизни.
• Нарушения обмена жирных кислот, органические ацидурии, аминоацидопатии: с внедрением тандемной масс-спектрометрии (ТМС) стало возможным выявлять десятки других редких метаболических заболеваний. Эти состояния также связаны с дефектами ферментов, приводящими к накоплению токсичных веществ или дефициту важных молекул. Примеры включают нарушения обмена жирных кислот (например, дефицит ацил-КоА дегидрогеназы средней цепи, MCADD), органические ацидурии (например, пропионовую ацидурию, метилмалоновую ацидурию) и другие аминоацидопатии (например, болезнь «кленового сиропа»). Для многих из них существуют специфические диеты или медикаментозное лечение, способные предотвратить метаболические кризы, повреждение мозга и другие тяжелые проявления.

Эндокринные и другие тяжелые патологии: своевременное обнаружение

Помимо метаболических нарушений, неонатальный скрининг позволяет выявлять ряд эндокринных и других тяжелых генетических заболеваний, для которых также существуют эффективные методы лечения при раннем начале терапии. Эти состояния, если их не обнаружить вовремя, могут привести к необратимой инвалидности или представлять угрозу для жизни.

К таким патологиям относятся:

• Врожденный гипотиреоз (ВГТ): это эндокринное заболевание, при котором щитовидная железа новорожденного вырабатывает недостаточное количество гормонов. Тиреоидные гормоны критически важны для нормального развития мозга и скелета. Нелеченый врожденный гипотиреоз приводит к тяжелой задержке психомоторного развития, умственной отсталости (кретинизму) и низкорослости. Своевременное назначение заместительной терапии гормонами щитовидной железы (левотироксином) позволяет обеспечить полноценное физическое и интеллектуальное развитие ребенка.
• Адреногенитальный синдром (АГС): группа наследственных заболеваний, связанных с нарушением синтеза гормонов в надпочечниках, чаще всего кортизола. Дефицит кортизола приводит к компенсаторному увеличению выработки андрогенов, что вызывает вирилизацию (формирование мужских половых признаков) у девочек и преждевременное половое развитие у мальчиков. Самая тяжелая форма АГС — сольтеряющая — сопровождается дефицитом альдостерона, что может привести к жизнеугрожающему состоянию с потерей соли, обезвоживанием и артериальной гипотензией. Ранняя диагностика позволяет начать заместительную гормональную терапию и предотвратить солевые кризы.
• Спинальная мышечная атрофия (СМА): тяжелое генетическое нервно-мышечное заболевание, вызванное мутацией в гене SMN1. Приводит к прогрессирующей дегенерации мотонейронов спинного мозга, что вызывает мышечную слабость, атрофию, паралич и, в тяжелых случаях, дыхательную недостаточность и раннюю смерть. С появлением патогенетической генной терапии и других высокоэффективных препаратов, раннее выявление СМА в рамках неонатального скрининга стало жизненно важным. Лечение, начатое до появления симптомов, значительно улучшает прогноз и позволяет детям развиваться практически нормально.
• Первичные иммунодефициты (ПИД): это группа более чем 400 наследственных заболеваний, характеризующихся дефектами в различных звеньях иммунной системы. Дети с ПИД подвержены частым, тяжелым, рецидивирующим инфекциям, которые могут быть необычной локализации или вызваны оппортунистическими возбудителями. Некоторые формы ПИД (например, тяжелый комбинированный иммунодефицит, ТКИН) смертельны без ранней диагностики и лечения, включающего профилактику инфекций и трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток. Неонатальный скрининг на ПИД позволяет начать эти спасительные меры до развития необратимых осложнений.

Принципы отбора заболеваний для неонатального скрининга

Включение того или иного заболевания в панель неонатального скрининга — это сложный процесс, который основывается на строго определенных критериях. Эти критерии разработаны для обеспечения максимальной эффективности программы и оправданности инвестиций в нее, поскольку скрининг всех известных заболеваний не представляется возможным и целесообразным.

Основные принципы, которыми руководствуются при отборе заболеваний:

• Тяжесть заболевания: состояние должно быть серьезным, угрожающим жизни ребенка или приводящим к тяжелой, необратимой инвалидности, существенно снижающей качество жизни.
• Наличие эффективного лечения: для заболевания должно существовать научно обоснованное, эффективное и доступное лечение, способное предотвратить или значительно уменьшить тяжесть последствий, если оно начато на досимптомной стадии. Лечение должно быть более эффективным при раннем начале, чем при старте после появления клинических проявлений.
• Наличие точного и надежного скринингового теста: должен существовать метод скрининга, который обладает высокой чувствительностью (выявляет большинство больных детей) и специфичностью (дает мало ложноположительных результатов). Тест должен быть простым, недорогим и пригодным для массового применения на большой популяции новорожденных.
• Распространенность заболевания: частота встречаемости заболевания должна быть достаточной, чтобы оправдать массовое обследование всей популяции. В то же время, даже редкие, но очень тяжелые и хорошо поддающиеся лечению при раннем начале патологии могут быть включены.
• Наличие системы подтверждающей диагностики и лечения: после получения подозрительного результата скрининга должна быть налаженная система для быстрой и точной подтверждающей диагностики, а затем — незамедлительного начала специализированного лечения и пожизненного диспансерного наблюдения.

Сводная таблица заболеваний, выявляемых неонатальным скринингом в России

Представленная ниже таблица кратко описывает основные группы заболеваний, включенных в расширенный неонатальный скрининг (РНС) в Российской Федерации, их характер и ключевые аспекты для понимания родителями.

Обнаружение этих заболеваний на самых ранних стадиях, до появления видимых симптомов, является ключевым фактором, позволяющим врачам и родителям начать необходимые терапевтические меры, тем самым обеспечивая детям шанс на здоровую и полноценную жизнь.

Метаболические заболевания в неонатальном скрининге: ранняя диагностика нарушений обмена веществ

Метаболические заболевания представляют собой обширную группу наследственных патологий, при которых нарушаются ключевые биохимические процессы в организме. Эти нарушения вызваны генетическими дефектами, приводящими к неправильной работе или полному отсутствию определенных ферментов, ответственных за расщепление или синтез различных веществ. В результате в организме накапливаются токсичные продукты обмена или возникает дефицит жизненно важных соединений, что оказывает разрушительное воздействие на нервную систему, внутренние органы и общее развитие ребенка. Ранняя диагностика таких состояний через неонатальный скрининг (НС) критически важна, поскольку она позволяет начать лечение до появления необратимых повреждений.

Генетическая природа и последствия метаболических нарушений

Все метаболические заболевания, выявляемые расширенным неонатальным скринингом, имеют генетическую природу, что означает их передачу по наследству. При этих состояниях мутация в определенном гене приводит к сбою в работе фермента или транспортного белка. Отсутствие или недостаточная активность такого фермента нарушает одно из звеньев метаболической цепи, что приводит к следующим последствиям:

• Накопление токсичных метаболитов: Вещества, которые должны были быть переработаны ферментом, начинают накапливаться в крови, тканях и органах до токсичных уровней. Эти токсины повреждают клетки, особенно чувствительные к ним нейроны головного мозга, приводя к умственной отсталости, неврологическим расстройствам и другим тяжелым нарушениям.
• Дефицит жизненно важных веществ: Если фермент отвечает за синтез необходимого соединения, его дефект приводит к недостатку этого вещества в организме. Это также негативно сказывается на работе органов и систем.
• Метаболические кризы: При некоторых заболеваниях, особенно на фоне стресса (инфекции, голодание), может развиваться острый метаболический криз с резким ухудшением состояния, комой и угрозой жизни.

Основная цель неонатального скрининга — выявить эти проблемы на доклинической стадии, когда симптомы еще не проявились, и предотвратить их разрушительное действие.

Фенилкетонурия (ФКУ): диагностика и диетотерапия

Фенилкетонурия — одно из первых заболеваний, включенных в неонатальный скрининг, и яркий пример эффективности ранней диагностики метаболических нарушений. Это аутосомно-рецессивное заболевание, при котором организм не способен эффективно перерабатывать аминокислоту фенилаланин, поступающую с пищей. Причина кроется в дефиците фермента фенилаланингидроксилазы.

Без своевременного лечения ФКУ приводит к:

• Прогрессирующему поражению центральной нервной системы.
• Тяжелой умственной отсталости.
• Неврологическим нарушениям (судороги, мышечная дистония).
• Особому запаху от кожи и мочи из-за накопления продуктов распада фенилаланина.

Принцип лечения: Ключевым и единственным эффективным методом лечения фенилкетонурии является строгая специализированная диета с низким содержанием фенилаланина, которую необходимо начать в первые недели жизни. Диетотерапия подразумевает:

• Ограничение или полное исключение продуктов, богатых белком (мясо, рыба, молочные продукты, яйца, бобовые, орехи).
• Использование специальных лечебных смесей и продуктов без фенилаланина для обеспечения полноценного питания и роста ребенка.
• Пожизненное соблюдение диеты с регулярным контролем уровня фенилаланина в крови.

Своевременное начало диетотерапии позволяет предотвратить повреждение мозга и обеспечить нормальное интеллектуальное и физическое развитие ребенка.

Галактоземия: раннее выявление и безлактозная диета

Галактоземия — это наследственное нарушение обмена углеводов, при котором организм не может метаболизировать галактозу (составную часть молочного сахара лактозы) из-за дефекта одного из ферментов (чаще всего галактозо-1-фосфат-уридилтрансферазы). В результате галактоза и ее токсичные метаболиты накапливаются в тканях.

Без ранней диагностики и лечения галактоземия приводит к серьезным повреждениям:

• Печени (вплоть до острой печеночной недостаточности и цирроза).
• Глаз (развитие катаракты).
• Почек (почечная дисфункция).
• Центральной нервной системы (задержка развития, умственная отсталость).
• Повышенному риску тяжелых инфекций (особенно сепсиса, вызванного кишечной палочкой).

Принцип лечения: Единственным эффективным способом предотвращения осложнений галактоземии является строгая безлактозная и безгалактозная диета, начатая в первые дни жизни. Это включает:

• Полное исключение из рациона грудного молока и всех молочных продуктов, содержащих лактозу.
• Использование специальных лечебных смесей на основе изолятов соевого белка или других безлактозных источников питания.
• Пожизненное исключение продуктов, содержащих галактозу, что требует тщательного контроля состава пищи.

Благодаря неонатальному скринингу дети с галактоземией могут избежать тяжелых последствий и вести полноценную жизнь при строгом соблюдении диеты.

Нарушения обмена жирных кислот и органические ацидурии

С внедрением тандемной масс-спектрометрии в неонатальный скрининг стало возможным выявление множества других редких, но тяжелых метаболических нарушений. Среди них — нарушения обмена жирных кислот и органические ацидурии. Эти состояния также связаны с дефектами ферментов, участвующих в различных этапах метаболизма.

Нарушения обмена жирных кислот (НОЖК)

Эта группа заболеваний затрагивает процессы получения энергии из жиров, что особенно важно в периоды голодания или повышенной потребности в энергии. Наиболее часто выявляемый дефицит — дефицит ацил-КоА дегидрогеназы средней цепи (MCADD).

Последствия без лечения:

• Гипогликемия (резкое снижение уровня сахара в крови) во время голодания, что может привести к коме и повреждению мозга.
• Метаболические кризы, сопровождающиеся рвотой, летаргией, судорогами.
• Кардиомиопатия (поражение сердечной мышцы) и мышечная слабость.
• В тяжелых случаях — внезапная младенческая смерть.

Принцип лечения: Основой терапии является предотвращение голодания и обеспечение стабильного энергетического поступления:

• Частое дробное питание, особенно в младенчестве.
• Избегание длительных перерывов между кормлениями (не более 6-8 часов).
• Прием карнитина (в некоторых случаях) для улучшения транспорта жирных кислот.
• Ограничение жиров в диете и использование среднецепочечных триглицеридов для энергетической поддержки.

Органические ацидурии

При органических ацидуриях (например, пропионовой ацидурии, метилмалоновой ацидурии, изовалериановой ацидурии) из-за дефекта ферментов накапливаются токсичные органические кислоты.

Последствия без лечения:

• Метаболические кризы, часто провоцируемые белковой пищей или стрессом.
• Тяжелое поражение центральной нервной системы, задержка развития, умственная отсталость.
• Повреждение костного мозга, поджелудочной железы, почек.
• Кома, судороги, ацидоз (смещение кислотно-щелочного баланса в кислую сторону).

Принцип лечения: Направлен на удаление токсичных метаболитов и предотвращение их накопления:

• Ограничение белка в диете для снижения поступления предшественников токсичных кислот.
• Использование специальных лечебных смесей с ограничением определенных аминокислот.
• Прием кофакторов (например, биотина, витамина В12) или карнитина для детоксикации и поддержки метаболических путей.
• Незамедлительная госпитализация и интенсивная терапия во время метаболических кризов.

Другие аминоацидопатии: выявление и специализированная диетотерапия

Помимо фенилкетонурии, существует ряд других редких аминоацидопатий, связанных с нарушением обмена различных аминокислот. Одним из таких примеров является болезнь "кленового сиропа" (лейциноз), при которой нарушается обмен аминокислот с разветвленной цепью — лейцина, изолейцина и валина.

Последствия без лечения:

• Накопление токсичных аминокислот, вызывающих специфический запах мочи, напоминающий кленовый сироп.
• Острое нейротоксическое действие, проявляющееся судорогами, комой, угнетением дыхания.
• Тяжелое необратимое повреждение мозга, умственная отсталость и неврологические нарушения.

Принцип лечения: Как и при ФКУ, основным методом является строгое пожизненное соблюдение диеты с ограничением соответствующих аминокислот:

• Исключение из рациона продуктов, богатых лейцином, изолейцином и валином.
• Использование специализированных лечебных смесей, разработанных для детей с болезнью "кленового сиропа", которые обеспечивают необходимое питание без токсичных аминокислот.
• Регулярный лабораторный контроль уровня аминокислот в крови.

Ранняя диагностика с помощью неонатального скрининга и немедленное начало лечения кардинально меняют прогноз для этих детей, позволяя избежать тяжелых неврологических последствий.

Важность раннего начала лечения для метаболических заболеваний

Для большинства метаболических заболеваний, выявляемых неонатальным скринингом, критически важным является начало терапии до появления симптомов или в самые первые дни жизни. Это обусловлено тем, что многие из этих патологий наносят необратимый вред нервной системе младенца еще до того, как родители или врачи заметят первые клинические признаки. Без своевременной диагностики и начала лечения ребенок может столкнуться с тяжелыми последствиями.

Обоснование критической важности раннего начала лечения:

• Предотвращение нейротоксичности: Мозг новорожденного крайне уязвим к воздействию токсичных метаболитов. Раннее вмешательство предотвращает их накопление и защищает развивающиеся нейроны от необратимого повреждения.
• "Терапевтическое окно": Для многих метаболических заболеваний существует ограниченное "терапевтическое окно" — период, когда лечение наиболее эффективно и способно предотвратить развитие большинства симптомов. Упущенное время может привести к формированию необратимой инвалидности.
• Нормализация развития: Своевременное обеспечение организма необходимыми веществами или исключение токсичных позволяет избежать задержек психомоторного развития, формирования умственной отсталости и других нарушений.
• Предотвращение метаболических кризов: В случае НОЖК и органических ацидурий ранняя диагностика позволяет обучить родителей избегать провоцирующих факторов (например, длительного голодания) и немедленно реагировать на первые признаки ухудшения, предотвращая жизнеугрожающие состояния.
• Улучшение качества и продолжительности жизни: Дети, получившие лечение на ранней стадии, имеют значительно лучший прогноз, более высокое качество жизни и, зачастую, нормальную ее продолжительность по сравнению с теми, кто был диагностирован поздно.

Таким образом, неонатальный скрининг на метаболические заболевания является мощным инструментом профилактической медицины, который дарит детям шанс на полноценную и здоровую жизнь.

Эндокринные и другие тяжелые патологии: роль неонатального скрининга в их своевременном обнаружении

Помимо широкого спектра метаболических нарушений, неонатальный скрининг (НС) играет ключевую роль в раннем выявлении ряда эндокринных и других тяжелых генетических заболеваний. Эти состояния, так же как и метаболические, требуют незамедлительного начала лечения после диагностики, чтобы предотвратить необратимые последствия для здоровья, развития и жизни ребенка. Эффективность терапии для этих патологий напрямую зависит от того, насколько рано она была начата, часто до появления каких-либо видимых симптомов.

Врожденный гипотиреоз (ВГТ): ранняя диагностика и заместительная терапия

Врожденный гипотиреоз (ВГТ) — это эндокринное заболевание, при котором щитовидная железа новорожденного не вырабатывает достаточное количество тиреоидных гормонов. Эти гормоны имеют критическое значение для правильного развития центральной нервной системы, роста скелета и общего созревания всех органов и систем. Недостаток тиреоидных гормонов с первых дней жизни может привести к тяжелым и необратимым нарушениям.

Последствия нелеченного врожденного гипотиреоза:

• Выраженная задержка психомоторного развития, включая умственную отсталость (кретинизм).
• Низкорослость и нарушения формирования скелета.
• Грубые черты лица, отечность, сухая кожа.
• Нарушения сердечной деятельности и пищеварения.
• Снижение активности, вялость, сонливость у младенца.

Благодаря неонатальному скринингу, ВГТ выявляется до развития симптомов. Диагностика основана на определении уровня тиреотропного гормона (ТТГ) в крови. При повышении ТТГ проводят подтверждающие тесты.

Принцип лечения:

Единственным эффективным методом лечения врожденного гипотиреоза является пожизненная заместительная гормональная терапия синтетическим левотироксином.

• Начало терапии: Препараты левотироксина назначаются немедленно после подтверждения диагноза, в идеале — в первые 2-3 недели жизни.
• Дозировка: Начальная доза подбирается индивидуально врачом-эндокринологом исходя из массы тела ребенка и уровня гормонов. Она регулярно корректируется в процессе роста и развития.
• Цель лечения: Нормализация уровня тиреоидных гормонов в крови обеспечивает полноценное физическое, интеллектуальное и неврологическое развитие, предотвращая все перечисленные осложнения. Дети со своевременно начатой терапией ВГТ развиваются абсолютно нормально.

Адреногенитальный синдром (АГС): выявление и гормональная коррекция

Адреногенитальный синдром (АГС) — это группа наследственных заболеваний, связанных с дефектами ферментов, участвующих в синтезе гормонов в коре надпочечников. Наиболее частой формой является дефицит фермента 21-гидроксилазы, что приводит к недостаточной выработке кортизола и альдостерона, а также к избыточному накоплению андрогенов (мужских половых гормонов).

Последствия нелеченного адреногенитального синдрома:

• Вирилизация: У девочек развивается маскулинизация (формирование мужских половых признаков), такие как увеличение клитора и сращение половых губ, что требует хирургической коррекции.
• Преждевременное половое развитие: У мальчиков может наблюдаться ускоренное половое созревание.
• Сольтеряющая форма (наиболее опасная): Из-за дефицита альдостерона нарушается водно-солевой баланс. Это приводит к жизнеугрожающим солевым кризам, проявляющимся тяжелым обезвоживанием, рвотой, потерей сознания, снижением артериального давления и нарушением сердечного ритма, что может быть смертельным в первые недели жизни.
• Нарушения роста и развития: Раннее закрытие зон роста костей, низкий рост во взрослом возрасте.

Неонатальный скрининг на адреногенитальный синдром выявляет повышенный уровень 17-гидроксипрогестерона в крови, что является маркером дефицита 21-гидроксилазы. Это позволяет начать лечение до развития опасных осложнений.

Принцип лечения:

Лечение АГС основано на заместительной гормональной терапии, которая восполняет дефицит необходимых гормонов и подавляет избыточную выработку андрогенов.

• Заместительная терапия: Введение глюкокортикоидов (например, гидрокортизона) для восполнения дефицита кортизола.
• При сольтеряющей форме: Дополнительно назначаются минералокортикоиды (например, флудрокортизон) для восстановления водно-солевого баланса.
• Дозировка: Подбирается индивидуально и корректируется в зависимости от возраста, роста и гормонального профиля ребенка.
• Хирургическая коррекция: При необходимости проводится хирургическая коррекция наружных половых органов у девочек.

Своевременно начатая терапия предотвращает солевые кризы, нормализует гормональный фон, обеспечивает правильное половое развитие и снижает необходимость в корректирующих операциях.

Спинальная мышечная атрофия (СМА): скрининг для спасения жизни

Спинальная мышечная атрофия (СМА) — это тяжелое наследственное нервно-мышечное заболевание, вызванное мутацией в гене SMN1. Эта мутация приводит к дефициту белка SMN, который необходим для выживания мотонейронов — нервных клеток, отвечающих за передачу сигналов от спинного мозга к мышцам. Гибель мотонейронов ведет к прогрессирующей мышечной слабости и атрофии.

Последствия нелеченной спинальной мышечной атрофии:

• Прогрессирующая мышечная слабость: Затрагивает все группы мышц, включая те, что отвечают за глотание и дыхание.
• Паралич: Потеря способности двигаться, ползать, сидеть, стоять и ходить.
• Дыхательная недостаточность: Является основной причиной смертности при тяжелых формах СМА из-за слабости дыхательных мышц.
• Трудности с кормлением: Из-за слабости мышц глотки.
• Ранняя смерть: Особенно при СМА 1-го типа (болезнь Верднига-Гоффмана), без лечения большинство детей не доживают до двух лет.

Включение СМА в расширенный неонатальный скрининг стало возможным благодаря появлению патогенетических методов лечения. Скрининг выявляет мутацию в гене SMN1. Это критически важно, так как лечение наиболее эффективно при его начале до появления симптомов.

Принцип лечения:

Современная терапия СМА направлена на увеличение количества белка SMN и замедление или остановку дегенерации мотонейронов.

• Генная терапия: Введение функциональной копии гена SMN1, чаще всего однократно. Чем раньше проведена генная терапия, тем лучше прогноз.
• Патогенетическая терапия: Применение препаратов, которые модифицируют сплайсинг гена SMN2 (резервной копии SMN1) для увеличения выработки функционального белка SMN. Эти препараты вводятся регулярно (интратекально или перорально).
• Поддерживающая терапия: Включает физиотерапию, респираторную поддержку, нутритивную поддержку, направленные на улучшение качества жизни и предотвращение осложнений.

Неонатальный скрининг на СМА является примером настоящей революции в педиатрии, позволяя детям при своевременном лечении избегать тяжелой инвалидности и вести полноценную жизнь, которая ранее была для них недоступна.

Первичные иммунодефициты (ПИД): защита от невидимых угроз

Первичные иммунодефициты (ПИД) — это большая группа (более 400) наследственных заболеваний, обусловленных дефектами в различных звеньях иммунной системы. Эти дефекты приводят к нарушению способности организма эффективно бороться с инфекциями, что делает детей крайне уязвимыми к бактериальным, вирусным, грибковым и паразитарным заболеваниям. Наиболее тяжелые формы ПИД, такие как тяжелый комбинированный иммунодефицит (ТКИН), являются жизнеугрожающими.

Последствия нелеченных первичных иммунодефицитов:

• Частые и тяжелые инфекции: Рецидивирующие пневмонии, отиты, синуситы, сепсис, менингиты, которые плохо поддаются стандартной терапии.
• Оппортунистические инфекции: Инфекции, вызванные микроорганизмами, которые обычно не вызывают заболеваний у людей с нормальным иммунитетом.
• Задержка развития: Из-за хронических инфекций и воспаления.
• Аутоиммунные и онкологические заболевания: Повышенный риск развития.
• Высокая смертность: Особенно при ТКИН и других тяжелых формах, где без лечения дети редко доживают до года.

Неонатальный скрининг на ПИД, в частности на ТКИН, основан на определении количества Т-клеточных рецепторных эксцизионных колец (TREC) и каппа-делеционных рекомбинационных колец (KREC) в образцах крови. Снижение этих маркеров указывает на недостаточное количество Т- и В-лимфоцитов, что является признаком ТКИН или других лимфопений.

Принцип лечения:

Лечение первичных иммунофицитов зависит от конкретного типа и тяжести заболевания. Для многих форм критически важна ранняя диагностика.

• Профилактика инфекций: Включает антибиотикопрофилактику, противогрибковые и противовирусные препараты, ограничение контактов с потенциальными источниками инфекций.
• Заместительная терапия иммуноглобулинами: Регулярное введение иммуноглобулинов для обеспечения пассивного иммунитета.
• Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток: Для некоторых форм ПИД, особенно для ТКИН, это является единственным радикальным методом лечения. Чем раньше проведена трансплантация (до развития тяжелых инфекций), тем выше шансы на успех.
• Генная терапия: Для некоторых типов ПИД разрабатываются и применяются методы генной терапии.

Раннее выявление первичных иммунодефицитов позволяет начать необходимые защитные меры и своевременно провести трансплантацию костного мозга, спасая жизнь ребенка и обеспечивая ему возможность нормально развиваться.

Значение расширенного неонатального скрининга для эндокринных и других патологий

Включение эндокринных и других тяжелых генетических патологий в программы неонатального скрининга является значимым достижением современной медицины. Эти заболевания, как и метаболические нарушения, часто проявляются лишь после нанесения необратимого вреда организму ребенка.

Преимущества ранней диагностики и лечения этих заболеваний:

• Предотвращение необратимых неврологических повреждений: Особенно важно для врожденного гипотиреоза и некоторых тяжелых форм СМА.
• Избежание жизнеугрожающих состояний: Профилактика солевых кризов при адреногенитальном синдроме и тяжелых инфекций при первичных иммунодефицитах.
• Улучшение качества жизни и социальной адаптации: Благодаря своевременной коррекции нарушений дети могут расти и развиваться практически наравне со сверстниками.
• Оптимизация дорогостоящего лечения: Для таких заболеваний, как СМА и ТКИН, стоимость терапии чрезвычайно высока. Однако ее эффективность максимальна при начале лечения на досимптомной стадии, что делает инвестиции в скрининг экономически и социально оправданными.

Таким образом, неонатальный скрининг на эндокринные и другие тяжелые патологии не просто выявляет болезнь, но и открывает путь к немедленному вмешательству, которое может кардинально изменить судьбу ребенка, даря ему возможность для здоровой и полноценной жизни.

Расширенное неонатальное обследование (РНС): преимущества и дополнительные выявляемые заболевания

Расширенное неонатальное обследование (РНС) представляет собой современный, значительно более комплексный подход к раннему выявлению наследственных и врожденных заболеваний у новорожденных по сравнению с базовым обследованием. Оно позволяет диагностировать не несколько, а десятки тяжелых патологий до появления первых клинических симптомов, что кардинально меняет прогноз для ребенка и дает возможность начать лечение в оптимальные сроки.

Что такое расширенное неонатальное обследование и его отличия от базового

Расширенное неонатальное обследование — это государственная программа, включающая обследование всех новорожденных на значительно больший перечень заболеваний, чем традиционное обследование. В то время как базовое неонатальное обследование, исторически начавшееся с выявления фенилкетонурии и врожденного гипотиреоза, постепенно расширилось до 5-7 патологий, РНС охватывает до 36 и более различных наследственных и врожденных состояний. Это стало возможным благодаря внедрению высокотехнологичных методов диагностики, таких как тандемная масс-спектрометрия и молекулярно-генетический анализ.

Основное отличие расширенного неонатального обследования заключается в его масштабе и технологической оснащенности. Если традиционное обследование сосредоточивалось на самых распространенных и поддающихся лечению заболеваниях с использованием относительно простых биохимических тестов, то РНС, благодаря новым возможностям, включает в себя целый спектр редких метаболических, эндокринных, генетических, нервно-мышечных и иммунных патологий. Цель РНС — не просто выявить больше заболеваний, а выявить их максимально рано, используя "терапевтическое окно" для начала высокоэффективного лечения, предотвращающего необратимые последствия.

Ключевые преимущества расширенного обследования для здоровья ребенка

Внедрение расширенного неонатального обследования принесло беспрецедентные преимущества для здоровья и будущего детей. Оно позволило перейти от реагирования на уже развившиеся симптомы к активной профилактической медицине, обеспечивая наилучший старт в жизни для тысяч новорожденных.

Основные преимущества расширенного неонатального обследования включают:

• Значительное расширение спектра диагностируемых заболеваний: Главное преимущество РНС — возможность одновременно выявить десятки тяжелых наследственных патологий, многие из которых ранее диагностировались лишь после появления необратимых симптомов.
• Максимально ранняя диагностика: Многие заболевания, включенные в РНС (например, спинальная мышечная атрофия, первичные иммунодефициты), требуют начала лечения в первые дни или недели жизни для достижения максимальной эффективности и предотвращения необратимого вреда. РНС обеспечивает такую возможность.
• Предотвращение тяжелой инвалидности и угрозы жизни: Для многих из выявляемых заболеваний своевременное лечение предотвращает задержку психомоторного развития, формирование умственной отсталости, параличей, дыхательной недостаточности и других жизнеугрожающих состояний.
• Улучшение качества и продолжительности жизни: Дети, получившие лечение благодаря РНС, имеют значительно лучшие долгосрочные прогнозы, могут жить полноценной жизнью и достигать нормального развития, что было бы невозможно без ранней диагностики.
• Оптимизация затрат на здравоохранение: Хотя стоимость расширенного обследования и последующего лечения некоторых редких заболеваний высока, она значительно ниже расходов на пожизненный уход за глубокими инвалидами и лечение острых метаболических кризов или тяжелых инфекций.
• Снижение диагностического поиска: РНС позволяет быстро и однозначно выявить заболевание, сокращая длительный и зачастую мучительный для родителей процесс диагностического поиска.

Заболевания, дополнительно выявляемые расширенным неонатальным обследованием

Расширенное неонатальное обследование добавило в панель обследования ряд заболеваний, которые ранее либо не диагностировались массово, либо выявлялись слишком поздно. Эти патологии относятся к различным группам, но имеют общую черту: эффективность их лечения напрямую зависит от максимально раннего вмешательства.

Спинальная мышечная атрофия (СМА): детали обследования и современные подходы к лечению

Спинальная мышечная атрофия (СМА) является одним из наиболее значимых и недавно включенных в РНС заболеваний. Это тяжелое генетическое заболевание, обусловленное мутацией в гене SMN1, что приводит к прогрессирующей дегенерации мотонейронов спинного мозга. Мотонейроны отвечают за передачу нервных импульсов к мышцам, поэтому их гибель вызывает нарастающую мышечную слабость, атрофию, паралич и дыхательную недостаточность. Без лечения, особенно при СМА 1-го типа, большинство детей не доживают до двух лет.

РНС позволяет выявить мутацию в гене SMN1 методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) еще до появления первых симптомов. Это имеет решающее значение, поскольку появление инновационных патогенетических методов лечения кардинально изменило прогноз для детей со СМА, но их эффективность максимальна именно при досимптомном начале терапии.

Современные подходы к лечению СМА включают:

• Генная терапия (например, онасемноген абепарвовек): Это однократное введение функциональной копии гена SMN1, которая начинает вырабатывать недостающий белок. Чем раньше проведена процедура, тем больше мотонейронов удается сохранить, что позволяет детям достигать нормального или близкого к нормальному двигательного развития.
• Патогенетическая терапия (например, нусинерсен, рисдиплам): Эти препараты направлены на модификацию работы резервного гена SMN2, увеличивая выработку полноценного белка SMN. Они вводятся регулярно (интратекально или перорально) и также демонстрируют максимальную эффективность при раннем начале.
• Поддерживающая терапия: Включает реабилитацию, физиотерапию, ортопедическую коррекцию, респираторную поддержку и обеспечение питательными веществами. Эти меры важны для улучшения качества жизни и предотвращения осложнений.

Благодаря РНС, СМА из неизлечимого и смертельного заболевания превращается в управляемое состояние с возможностью полноценной жизни при условии раннего лечения.

Первичные иммунодефициты (ПИД): ранняя диагностика для сохранения иммунитета

Первичные иммунодефициты (ПИД) представляют собой обширную группу наследственных нарушений, затрагивающих различные звенья иммунной системы. Эти дефекты делают ребенка крайне уязвимым к инфекциям. Без своевременной диагностики и лечения, тяжелые формы ПИД, такие как тяжелый комбинированный иммунодефицит (ТКИН), могут быть смертельными уже в первые месяцы жизни из-за невозможности организма бороться даже с обычными микроорганизмами.

РНС позволяет выявить ПИД на досимптомной стадии с помощью определения количества Т-клеточных рецепторных эксцизионных колец (TREC) и каппа-делеционных рекомбинационных колец (KREC). Эти кольца образуются при созревании Т- и В-лимфоцитов, соответственно. Низкие уровни TREC и KREC указывают на дефицит или отсутствие этих ключевых иммунных клеток, что является маркером ТКИН или других лимфопений.

Принципы лечения ПИД при ранней диагностике:

• Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток: Для многих тяжелых форм ПИД, включая ТКИН, это является единственным радикальным методом лечения. Чем раньше проведена трансплантация (в идеале, до развития серьезных инфекций), тем выше шансы на полное восстановление иммунитета.
• Заместительная терапия иммуноглобулинами: Применяется для восполнения дефицита антител у пациентов с нарушениями выработки иммуноглобулинов, обеспечивая пассивную защиту от инфекций.
• Профилактика инфекций: Включает строгие правила гигиены, изоляцию от источников инфекций, а также профилактический прием антибиотиков и противогрибковых препаратов до восстановления иммунитета.
• Генная терапия: Развиваются и применяются методы генной терапии для коррекции некоторых конкретных дефектов в генах иммунной системы.

Ранняя диагностика ПИД через расширенное неонатальное обследование дает детям шанс на полноценную жизнь без постоянных угроз со стороны инфекций.

Нарушения обмена жирных кислот и органические ацидурии: расширенный охват

Благодаря тандемной масс-спектрометрии, ставшей ключевым методом РНС, стало возможным выявление множества редких, но крайне опасных нарушений обмена жирных кислот и органических ацидурий. Эти заболевания связаны с дефектами ферментов, участвующих в получении энергии из жиров или в детоксикации организма от образующихся органических кислот.

• Нарушения обмена жирных кислот (НОЖК): Приводят к неспособности организма использовать жиры для получения энергии, особенно в периоды голодания. Например, при дефиците ацил-КоА дегидрогеназы средней цепи (MCADD) без своевременной диагностики и предотвращения голодания могут развиваться метаболические кризы, гипогликемия, кома и внезапная младенческая смерть. Ранняя диагностика позволяет разработать индивидуальный режим питания, избегать длительных перерывов между едой и предотвращать острые состояния.
• Органические ацидурии (например, пропионовая, метилмалоновая, изовалериановая ацидурии): Вызваны накоплением токсичных органических кислот из-за дефектов ферментов. Это приводит к метаболическим кризам, тяжелым неврологическим нарушениям, задержке развития, поражению внутренних органов и ацидозу. Обследование позволяет выявить эти состояния до проявления симптомов, что дает возможность немедленно начать специализированную диетотерапию с ограничением белка, использовать кофакторы и карнитин для детоксикации, тем самым предотвращая разрушительное воздействие токсинов на мозг и другие органы.

РНС позволяет врачам и родителям получить точную информацию о риске развития этих состояний и своевременно начать жизненно важную терапию, которая до внедрения масс-спектрометрии была недоступна на досимптомном этапе.

Другие аминоацидопатии: важность комплексного анализа

Помимо фенилкетонурии, расширенное неонатальное обследование позволяет выявлять и другие редкие аминоацидопатии, такие как болезнь "кленового сиропа" (лейциноз) или цитруллинемия. Эти состояния связаны с нарушением обмена специфических аминокислот, которые при накоплении оказывают токсическое действие на организм, в первую очередь на центральную нервную систему.

• Болезнь "кленового сиропа" (лейциноз): Возникает из-за невозможности метаболизировать аминокислоты с разветвленной цепью (лейцин, изолейцин, валин). Без лечения это приводит к накоплению токсичных веществ, вызывающих характерный запах мочи (как кленовый сироп), острое нейротоксическое действие (судороги, кома) и необратимое повреждение мозга. Раннее обследование позволяет немедленно начать строгую диетотерапию с ограничением этих аминокислот, используя специализированные лечебные смеси, что предотвращает развитие тяжелых неврологических осложнений.
• Цитруллинемия: Одно из нарушений цикла мочевины, приводящее к накоплению аммиака в крови. Без лечения вызывает тяжелую гипераммониемию, которая токсична для мозга, проявляется рвотой, вялостью, комой и может быть смертельной. Ранняя диагностика позволяет начать специальную диету и медикаментозную терапию, направленную на снижение уровня аммиака, предотвращая тем самым жизнеугрожающие состояния.

Комплексный анализ, осуществляемый в рамках РНС, дает возможность идентифицировать эти редкие заболевания и начать специализированную диетотерапию или медикаментозное лечение, значительно улучшая прогноз и качество жизни детей.

Методы и технологии, обеспечивающие расширенное обследование

Расширение панели неонатального обследования стало возможным благодаря внедрению и развитию высокотехнологичных аналитических методов. Эти технологии обеспечивают высокую точность, чувствительность и скорость исследования, что критически важно для массового обследования новорожденных.

Основные технологии, используемые в РНС:

• Тандемная масс-спектрометрия (ТМС): Является краеугольным камнем расширенного неонатального обследования для метаболических заболеваний. Эта технология позволяет одновременно измерять концентрации десятков метаболитов (аминокислот, ацилкарнитинов) в одной капле крови. По измененным профилям этих веществ можно с высокой точностью выявить нарушения обмена жирных кислот, органические ацидурии, аминоацидопатии и другие метаболические расстройства. ТМС значительно сокращает время анализа и повышает эффективность обследования.
• Молекулярно-генетические методы (например, ПЦР): Используются для выявления специфических генетических мутаций, например, мутации в гене SMN1 при спинальной мышечной атрофии. Эти методы позволяют напрямую обнаруживать генетические дефекты, которые приводят к заболеванию, еще до появления биохимических маркеров.
• Иммунологические тесты (например, для TREC/KREC): Применяются для обследования первичных иммунодефицитов. Методы количественного определения Т-клеточных рецепторных эксцизионных колец (TREC) и каппа-делеционных рекомбинационных колец (KREC) позволяют оценить количество созревающих Т- и В-лимфоцитов, что является индикатором тяжелых нарушений иммунной системы.

Эти передовые технологии делают РНС не просто списком дополнительных анализов, а мощной диагностической платформой, способной изменить судьбу ребенка.

Как результаты расширенного обследования влияют на тактику ведения ребенка

Выявление отклонений в результатах расширенного неонатального обследования запускает четкий и оперативный алгоритм действий, направленный на подтверждение диагноза и немедленное начало лечения. Это критически важный этап, где скорость и точность играют ключевую роль в предотвращении необратимых последствий.

Тактика ведения ребенка при подозрительных результатах РНС включает следующие этапы:

1. Повторное обследование или подтверждающая диагностика: В случае получения подозрительного результата, ребенка вызывают для повторного забора крови или сразу назначают более специфические подтверждающие тесты (например, генетический анализ, ферментативные исследования, специальные биохимические профили). Важно понимать, что подозрительный результат обследования не равнозначен диагнозу, а лишь указывает на повышенный риск.
2. Немедленное начало лечения при подтверждении диагноза: Если подтверждающие тесты подтверждают наличие заболевания, лечение начинается незамедлительно. Для многих заболеваний, выявляемых РНС, существуют строго определенные протоколы терапии, включающие:
   • Специализированная диетотерапия (при фенилкетонурии, галактоземии, органических ацидуриях, болезни "кленового сиропа").
   • Заместительная гормональная терапия (при врожденном гипотиреозе, адреногенитальном синдроме).
   • Генная или патогенетическая терапия (при спинальной мышечной атрофии).
   • Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток или заместительная терапия иммуноглобулинами (при первичных иммунодефицитах).
   • Симптоматическое и поддерживающее лечение (при муковисцидозе).
3. Междисциплинарный подход: Ведение ребенка с выявленным наследственным заболеванием осуществляется командой специалистов, включающей генетиков, эндокринологов, неврологов, диетологов, иммунологов, гастроэнтерологов, реабилитологов и других врачей. Это обеспечивает комплексный подход к лечению и наблюдению.
4. Пожизненное диспансерное наблюдение: Большинство наследственных заболеваний требуют постоянного медицинского наблюдения, контроля состояния и коррекции терапии на протяжении всей жизни.

Расширенное неонатальное обследование является мощным инструментом, который дает возможность врачам и родителям активно бороться с тяжелыми заболеваниями, обеспечивая ребенку максимальные шансы на полноценное и здоровое будущее.

Интерпретация результатов неонатального скрининга: что означают «норма», «положительный» и «сомнительный»

После проведения неонатального скрининга (НС) и лабораторного анализа образцов крови полученные данные тщательно интерпретируются специалистами. Результаты делятся на три основные категории: нормальный, сомнительный (пограничный) и положительный. Понимание этих терминов и дальнейших действий при каждом из них крайне важно для родителей, поскольку они определяют последующую тактику ведения ребенка и необходимость дополнительных обследований.

Нормальный результат неонатального скрининга: отсутствие рисков на данном этапе

Нормальный результат неонатального скрининга означает, что концентрации всех исследуемых биохимических или генетических маркеров находятся в пределах установленных референсных значений для новорожденных. Это свидетельствует об отсутствии повышенного риска для ребенка по всем заболеваниям, включенным в панель расширенного неонатального скрининга (РНС), на момент проведения исследования.

Что означает нормальный результат:

• Соответствие норме: Все показатели, исследованные в рамках НС, не выходят за пределы здоровых значений, которые определены для популяции новорожденных.
• Низкий риск: На основании текущих данных риск наличия у ребенка одного из скринируемых заболеваний является минимальным. Это позволяет родителям быть спокойными и сосредоточиться на обычном уходе за младенцем.
• Отсутствие необходимости в повторных тестах: При нормальных результатах НС нет нужды в каких-либо дополнительных или повторных скрининговых тестах, связанных с данным обследованием.

Важно понимать, что нормальный результат НС не исключает возможность развития других, не включенных в скрининг заболеваний, или крайне редких форм скринируемых патологий, которые могут не иметь специфических маркеров в первые дни жизни. Однако он дает высокую уверенность в отсутствии наиболее распространенных и тяжелых наследственных состояний, для которых предусмотрена ранняя диагностика.

Что означает «сомнительный» или «пограничный» результат НС

Сомнительный, или пограничный, результат неонатального скрининга указывает на то, что один или несколько исследуемых маркеров находятся на границе нормы или незначительно выходят за ее пределы. Эти значения не являются однозначно патологическими, но требуют повышенного внимания и дальнейшей проверки, поскольку не позволяют полностью исключить наличие заболевания.

Причины сомнительного результата могут быть разнообразны:

• Физиологические особенности: Некоторые параметры могут быть временно изменены у недоношенных детей, младенцев с низкой массой тела при рождении, при стрессе в родах, определенных режимах питания или приеме некоторых медикаментов матерью или ребенком.
• Неточности при сборе образца: Недостаточное пропитывание фильтровального бланка кровью, ее размазывание, а также неправильная сушка или транспортировка образца могут исказить результаты.
• Ранний срок забора крови: Если кровь была взята слишком рано (например, в первые 24 часа жизни), метаболические процессы ребенка могли еще не стабилизироваться, и некоторые маркеры могли не успеть достичь диагностически значимого уровня.
• Гетерозиготное носительство: В некоторых случаях сомнительный результат может указывать на то, что ребенок является носителем мутации (гетерозиготой) по какому-либо заболеванию, но не имеет самого заболевания в клинически выраженной форме.

Действия при получении сомнительного результата:

• Повторный скрининг: Чаще всего при сомнительном результате медицинский персонал связывается с родителями и просит провести повторный забор крови для НС. Это необходимо для исключения случайных отклонений или ошибок.
• Подтверждающая диагностика: Если повторный скрининг также показывает сомнительные результаты или если исходные показатели были ближе к патологическим, может быть рекомендовано более глубокое подтверждающее обследование у профильного специалиста (например, генетика, эндокринолога).
• Психологическая поддержка: Родители часто испытывают беспокойство при получении сомнительного результата. Важно помнить, что это не диагноз, а лишь повод для более тщательной проверки, и во многих случаях повторные тесты оказываются нормальными.

«Положительный» результат неонатального скрининга: необходимость срочной диагностики

Положительный результат неонатального скрининга означает, что уровни одного или нескольких исследуемых маркеров значительно превышают пороговые значения, что указывает на высокую вероятность наличия у ребенка одного из скринируемых заболеваний. Это не является окончательным диагнозом, но требует немедленных действий для его подтверждения и начала лечения.

Характеристики положительного результата:

• Высокая вероятность заболевания: Отклонения настолько значительны, что позволяют с высокой долей вероятности предположить наличие конкретной патологии.
• Срочность действий: При получении положительного результата медицинский персонал должен оперативно связаться с родителями и организовать направление к профильному специалисту для подтверждающей диагностики. Время в данном случае играет критическую роль.
• Направление к специалисту: Ребенок будет направлен к генетику, эндокринологу, неврологу, иммунологу или другому специалисту в зависимости от предполагаемого заболевания.

Действия при получении положительного результата:

• Немедленная консультация специалиста: Родителям необходимо как можно скорее обратиться к рекомендованному врачу для проведения углубленных обследований.
• Подтверждающая диагностика: Специалист назначит специфические диагностические тесты, которые могут включать:
  • Повторный анализ крови с более точным определением маркеров.
  • Генетический анализ для выявления мутаций (например, при спинальной мышечной атрофии, муковисцидозе, некоторых первичных иммунодефицитах).
  • Специализированные биохимические тесты (например, профиль ацилкарнитинов, аминокислот в плазме).
  • Гормональные исследования.
  • Другие методы (например, потовый тест при муковисцидозе).
• Начало лечения: Если диагноз подтверждается, лечение должно быть начато незамедлительно. Для многих заболеваний, выявляемых расширенным неонатальным скринингом, существует эффективная терапия, способная предотвратить развитие тяжелых симптомов и необратимых повреждений при условии ее раннего начала.

Важность своевременного реагирования на отклонения в результатах скрининга

Своевременное реагирование на любые отклонения в результатах неонатального скрининга — будь то сомнительный или положительный результат — является фундаментальным условием успешной работы всей системы ранней диагностики. Задержка в подтверждении диагноза и начале лечения может иметь катастрофические последствия для здоровья ребенка.

Причины критической важности незамедлительных действий:

• "Терапевтическое окно": Для большинства заболеваний, выявляемых НС, существует так называемое "терапевтическое окно" — ограниченный период времени в первые дни или недели жизни, когда лечение является наиболее эффективным и способно предотвратить необратимое повреждение органов и систем, особенно центральной нервной системы. Пропуск этого окна может привести к формированию тяжелой инвалидности или даже летальному исходу.
• Прогрессирование заболевания: Многие наследственные патологии характеризуются быстрым прогрессирующим течением. Каждый день задержки позволяет болезни наносить больший вред организму, который потом будет трудно или невозможно исправить.
• Предотвращение метаболических кризов: При некоторых метаболических нарушениях (например, органических ацидуриях, нарушениях обмена жирных кислот) без раннего вмешательства могут развиться жизнеугрожающие метаболические кризы.
• Оптимизация дорогостоящего лечения: Для таких заболеваний, как спинальная мышечная атрофия или тяжелые первичные иммунодефициты, стоимость лечения чрезвычайно высока. Однако максимальная эффективность этих терапий достигается именно при начале до появления симптомов, что делает инвестиции в скрининг и раннее лечение экономически и социально оправданными.

Частые причины ложноположительных и ложноотрицательных результатов

В процессе неонатального скрининга, как и в любом массовом медицинском обследовании, существует вероятность получения ложноположительных или ложноотрицательных результатов. Понимание причин этих явлений помогает родителям и врачам адекватно оценивать ситуацию и принимать верные решения.

Ложноположительные результаты

Ложноположительный результат возникает, когда скрининг показывает высокий риск заболевания, хотя на самом деле ребенок здоров.

Причины ложноположительных результатов:

• Физиологические факторы у новорожденных:
  • Недоношенность и низкая масса тела: У недоношенных или маловесных младенцев метаболизм может быть незрелым, что приводит к временному повышению некоторых маркеров.
  • Особенности питания: Например, задержка начала грудного вскармливания или переход на искусственные смеси могут влиять на уровень некоторых метаболитов.
  • Медикаменты: Некоторые лекарственные препараты, принимаемые матерью во время беременности или ребенком после рождения, могут влиять на результаты тестов.
  • Стресс: Стрессовые состояния, связанные с рождением или медицинскими процедурами, также могут временно изменять биохимические показатели.
• Технические и лабораторные ошибки:
  • Неправильный забор образца: Недостаточное количество крови на бланке, неполное пропитывание, смешивание капель.
  • Нарушения транспортировки и хранения: Воздействие высокой температуры, влаги или прямых солнечных лучей может привести к деградации веществ в образце.
  • Ошибки анализа: Хотя современные лаборатории используют высокоточное оборудование и строгие протоколы, крайне редко могут возникать технические сбои.

Важно помнить, что ложноположительные результаты встречаются чаще, чем истинно положительные и не являются поводом для паники. Они лишь сигнализируют о необходимости дополнительной проверки.

Ложноотрицательные результаты

Ложноотрицательный результат — это ситуация, когда скрининг показывает отсутствие риска заболевания, хотя на самом деле ребенок болен. К счастью, такие случаи гораздо реже.

Причины ложноотрицательных результатов:

• Слишком ранний забор крови: Если образец был взят в первые 24 часа жизни до того как ребенок начал активно питаться или до стабилизации метаболических процессов, уровень некоторых маркеров может быть еще недостаточно повышен, чтобы быть обнаруженным.
• Позднее проявление болезни: Некоторые заболевания могут иметь очень позднее начало подъема уровня маркеров или проявляться лишь при воздействии определенных триггеров.
• Редкие формы заболевания: Существуют атипичные или очень редкие формы наследственных патологий, которые могут не выявляться стандартными скрининговыми методами.
• Технические ошибки: Как и в случае с ложноположительными результатами, лабораторные ошибки, хотя и редко, могут приводить к ложноотрицательным данным.

Из-за вероятности ложноотрицательных результатов родители должны продолжать внимательно наблюдать за развитием ребенка и при появлении любых тревожных симптомов незамедлительно обращаться к педиатру, даже если неонатальный скрининг был нормальным.

Сводная таблица интерпретации результатов неонатального скрининга

Для удобства понимания ниже представлена таблица, кратко описывающая различные типы результатов неонатального скрининга и рекомендуемые действия.

Независимо от полученного результата неонатального скрининга, прозрачная коммуникация между медицинским персоналом и родителями, а также оперативное реагирование на любые отклонения являются залогом благополучия ребенка.

Действия при отклонениях от нормы: дальнейшие подтверждающие тесты и обследование

Получение результата неонатального скрининга (НС), отклоняющегося от нормы – будь то «сомнительный» или «положительный» – является сигналом для немедленных и целенаправленных действий. Эти действия направлены на скорейшее подтверждение или исключение диагноза и, при необходимости, на незамедлительное начало лечения. Оперативность на этом этапе критически важна для предотвращения необратимых последствий для здоровья и развития ребенка.

Алгоритм действий при получении подозрительного или положительного результата неонатального скрининга

При обнаружении отклонений в результатах неонатального скрининга медицинские учреждения действуют по строго регламентированному алгоритму. Этот процесс обеспечивает максимально быстрое и эффективное реагирование на потенциальную угрозу здоровью ребенка.

Основные этапы действий:

1. Уведомление родителей: Медицинский персонал (обычно неонатолог, педиатр или врач-генетик) оперативно связывается с родителями ребенка. Важно, чтобы информация была донесена в тактичной и понятной форме, с объяснением, что отклонение в скрининге – это не окончательный диагноз, а повод для дальнейшего обследования.
2. Оценка первичных данных: Врач анализирует все доступные данные о новорожденном: срок гестации, масса тела при рождении, наличие сопутствующих заболеваний, время забора образца крови, а также особенности питания. Эти факторы могут влиять на результаты скрининга.
3. Направление на повторный скрининг (при сомнительных результатах): Если результат был сомнительным или пограничным, часто назначается повторный забор крови для НС. Это необходимо, чтобы исключить временные факторы, влияющие на показатели, или технические погрешности первого исследования. Повторный скрининг должен быть проведен как можно скорее.
4. Направление к профильному специалисту (при положительных результатах или повторных отклонениях): В случае положительного результата или если повторный скрининг также показывает отклонения, ребенка немедленно направляют на консультацию к узкому специалисту. Это может быть врач-генетик, эндокринолог, невролог, иммунолог или другой эксперт, чья специализация соответствует предполагаемому заболеванию.
5. Организация подтверждающей диагностики: Профильный специалист назначает комплекс дополнительных исследований, которые позволят с высокой точностью подтвердить или опровергнуть диагноз.

Весь процесс должен быть организован таким образом, чтобы минимизировать время ожидания и максимально быстро перейти к этапу подтверждающей диагностики, поскольку для многих заболеваний время является критически важным фактором.

Подтверждающая диагностика: виды и цели

Подтверждающая диагностика — это комплекс специфических лабораторных и инструментальных исследований, которые проводятся для окончательного установления диагноза после получения подозрительных результатов неонатального скрининга. Цель этих тестов — исключить ложноположительные результаты и точно определить наличие заболевания.

Для различных групп заболеваний используются специализированные методы подтверждающей диагностики:

• Молекулярно-генетический анализ: Является "золотым стандартом" для подтверждения многих наследственных заболеваний, особенно тех, что связаны с конкретными мутациями в генах. Методы включают:
  • Секвенирование ДНК: Позволяет определить последовательность нуклеотидов в гене и выявить наличие мутаций (например, при спинальной мышечной атрофии, муковисцидозе, некоторых первичных иммунодефицитах).
  • Полимеразная цепная реакция (ПЦР): Используется для поиска известных мутаций или количественной оценки генетических маркеров (например, для подтверждения мутации SMN1 при СМА).
  • Анализ числа копий генов (MLPA): Позволяет определить количество копий определенных генов, что важно для диагностики некоторых наследственных синдромов.
• Специализированные биохимические тесты: Направлены на точное измерение уровней метаболитов, ферментов или гормонов, которые были изменены при скрининге.
  • Количественное определение аминокислот и ацилкарнитинов в плазме крови: Для подтверждения фенилкетонурии, болезни "кленового сиропа", органических ацидурий и нарушений обмена жирных кислот. Эти тесты более точные, чем скрининговые, и позволяют оценить степень метаболических нарушений.
  • Определение ферментативной активности: Для некоторых метаболических заболеваний (например, галактоземии) можно измерить активность соответствующего фермента в эритроцитах или других клетках.
  • Гормональный профиль: Для подтверждения врожденного гипотиреоза (уровни ТТГ, Т4 свободного) и адреногенитального синдрома (уровни 17-ОН прогестерона, кортизола, андрогенов в крови).
• Иммунологические исследования: Для подтверждения первичных иммунодефицитов проводятся:
  • Иммунофенотипирование лимфоцитов: Определение количества и соотношения различных типов иммунных клеток (Т-лимфоцитов, В-лимфоцитов, NK-клеток).
  • Оценка функций иммунных клеток: Анализ способности лимфоцитов к пролиферации, выработке цитокинов.
  • Определение уровня иммуноглобулинов различных классов: Для выявления дефицитов антител.
• Потовый тест: Является основным подтверждающим тестом для муковисцидоза. Он измеряет концентрацию хлоридов в поте, которая значительно повышена у пациентов с муковисцидозом.
• Инструментальные методы: Ультразвуковое исследование надпочечников при адреногенитальном синдроме, эхокардиография при кардиомиопатиях, электронейромиография при нервно-мышечных заболеваниях могут дополнять диагностику.

Выбор конкретных подтверждающих тестов зависит от того, какое заболевание было заподозрено по результатам неонатального скрининга.

Сроки проведения подтверждающих тестов: критичность времени

Для большинства заболеваний, выявляемых неонатальным скринингом, время между получением отклоняющегося результата скрининга и началом лечения играет решающую роль. Задержка в подтверждении диагноза может привести к необратимым повреждениям здоровья ребенка.

Почему сроки настолько критичны:

• "Терапевтическое окно": Многие наследственные и врожденные заболевания имеют так называемое "терапевтическое окно" — ограниченный период в первые дни или недели жизни, когда лечение наиболее эффективно и может предотвратить тяжелые, необратимые последствия (например, умственную отсталость при фенилкетонурии и врожденном гипотиреозе, паралич при спинальной мышечной атрофии, жизнеугрожающие инфекции при первичных иммунодефицитах).
• Быстрое прогрессирование: Некоторые заболевания (например, тяжелые формы СМА, органические ацидурии) могут прогрессировать очень быстро, нанося значительный вред органам и системам за считанные дни.
• Предотвращение жизнеугрожающих состояний: При таких патологиях, как сольтеряющая форма адреногенитального синдрома или метаболические кризы при нарушениях обмена жирных кислот, промедление может быть смертельным.

Именно поэтому после получения подозрительного или положительного результата НС медицинский персонал действует максимально оперативно, организуя повторный забор крови и консультации специалистов в кратчайшие сроки (обычно в течение 24-72 часов). Родителям также необходимо быть готовыми к быстрому реагированию на вызов и следовать рекомендациям врачей.

Роль профильных специалистов в дальнейшей работе с ребенком

При подтверждении диагноза ребенка ждет не просто назначение лечения, а комплексное междисциплинарное ведение, которое обеспечивается командой профильных специалистов. Каждый из них вносит свой вклад в управление заболеванием и обеспечение наилучшего качества жизни ребенка.

Ключевые специалисты и их роль:

• Врач-генетик: Координирует процесс подтверждающей диагностики, объясняет родителям генетическую природу заболевания, риски для будущих детей и возможности пренатальной диагностики. Он является ключевым специалистом в маршрутизации пациента.
• Эндокринолог: Ведет пациентов с врожденным гипотиреозом и адреногенитальным синдромом, подбирая заместительную гормональную терапию, контролируя уровни гормонов и обеспечивая правильное физическое и половое развитие.
• Невролог: Наблюдает детей с фенилкетонурией, болезнью "кленового сиропа", органическими ацидуриями, нарушениями обмена жирных кислот и спинальной мышечной атрофией. Оценивает неврологическое развитие, при необходимости назначает симптоматическую терапию и реабилитационные мероприятия.
• Диетолог (нутрициолог): Разрабатывает и корректирует специализированные диеты для детей с метаболическими нарушениями (фенилкетонурия, галактоземия, органические ацидурии), обеспечивая сбалансированное питание при строгих ограничениях.
• Иммунолог: Наблюдает пациентов с первичными иммунодефицитами, назначает иммунозаместительную терапию, координирует подготовку к трансплантации гемопоэтических стволовых клеток и профилактику инфекций.
• Пульмонолог/Гастроэнтеролог: Ведут детей с муковисцидозом, управляя легочными осложнениями (муколитическая терапия, антибиотики) и нарушениями пищеварения (ферментная терапия).
• Реабилитолог, физиотерапевт, эрготерапевт: Разрабатывают индивидуальные программы реабилитации для детей с двигательными нарушениями (например, при СМА), помогая максимально развить двигательные навыки и поддерживать мышечный тонус.

Междисциплинарный подход обеспечивает всестороннее наблюдение, своевременную коррекцию лечения и комплексную поддержку ребенка и его семьи на протяжении всей жизни.

Психологическая поддержка родителей: как справиться с тревогой

Известие об отклонении в результатах неонатального скрининга может стать шоком для родителей, вызвать сильную тревогу, страх и неопределенность. Важно понимать, что эти эмоции естественны, и существует система поддержки, которая поможет справиться с переживаниями.

Советы для родителей в период ожидания подтверждающего диагноза и после него:

• Не паникуйте преждевременно: Отклонение в скрининге не равносильно диагнозу. Многие «подозрительные» или даже «положительные» результаты в итоге оказываются ложноположительными.
• Задавайте вопросы: Не стесняйтесь просить врача объяснить все непонятные моменты. Понимание ситуации снижает уровень тревоги. Спрашивайте о предполагаемом заболевании, о плане дальнейших действий, о сроках.
• Ищите информацию из надежных источников: Используйте только проверенные медицинские ресурсы и консультации специалистов. Избегайте самостоятельного поиска информации в интернете, которая может быть устаревшей, недостоверной или пугающей.
• Доверяйте врачам: Медицинский персонал, работающий с неонатальным скринингом, обладает высокой квалификацией и действует строго по протоколам, чтобы помочь вашему ребенку.
• Общайтесь с близкими: Разделите свои переживания с партнером, семьей или друзьями. Поддержка со стороны близких очень важна в этот период.
• Ищите группы поддержки: Для родителей детей с редкими заболеваниями существуют пациентские организации и группы поддержки. Общение с людьми, прошедшими через схожие испытания, может быть очень ценным.
• Помните о "терапевтическом окне": Если диагноз подтвердится, ваша оперативная реакция и соблюдение рекомендаций врачей — ключ к успешному лечению и благополучию ребенка.

Психологическая помощь и поддержка со стороны медицинских специалистов, а также специализированных фондов и ассоциаций являются неотъемлемой частью процесса ведения детей с наследственными заболеваниями и их семей.

Сводная таблица подтверждающих тестов для основных заболеваний, выявляемых расширенным неонатальным скринингом

Представленная таблица обобщает наиболее распространенные подтверждающие тесты для заболеваний, выявляемых расширенным неонатальным скринингом. Это поможет родителям лучше ориентироваться в дальнейших этапах обследования.

Цель всех этих действий — не просто поставить диагноз, но и своевременно начать специализированное лечение, которое может спасти жизнь ребенка или предотвратить развитие тяжелой инвалидности, обеспечив ему возможность для полноценного развития и здорового будущего.

Критическая роль ранней диагностики: принципы и эффективность своевременного лечения заболеваний

Оперативное выявление тяжелых наследственных и врожденных заболеваний посредством неонатального скрининга является фундаментальным условием для обеспечения полноценного развития и сохранения жизни ребенка. Ранняя диагностика позволяет начать специфическую терапию до появления видимых клинических симптомов, предотвращая необратимые повреждения органов и систем, которые без лечения могли бы привести к глубокой инвалидности или летальному исходу.

Концепция «терапевтического окна»: почему время имеет решающее значение

Для подавляющего большинства заболеваний, включенных в расширенный неонатальный скрининг (РНС), существует строго определенный период, так называемое «терапевтическое окно». Это ограниченный промежуток времени, обычно в первые дни или недели жизни младенца, когда начало лечения обеспечивает максимальную эффективность и способно кардинально изменить прогноз. Упущенное «терапевтическое окно» означает, что заболевание успевает нанести непоправимый вред организму, который уже не поддается полной коррекции.

Причины критичности «терапевтического окна»:

• Необратимость повреждений: Многие метаболические и эндокринные нарушения приводят к накоплению токсичных веществ или дефициту жизненно важных гормонов, что вызывает быстрое и необратимое повреждение центральной нервной системы. Мозг новорожденного крайне уязвим, и даже несколько недель без лечения могут привести к формированию стойкой умственной отсталости или тяжелых неврологических расстройств.
• Быстрое прогрессирование: Некоторые заболевания, например, тяжелые формы спинальной мышечной атрофии (СМА) или первичных иммунодефицитов (ПИД), прогрессируют стремительно. Каждый день задержки в диагностике и начале терапии означает потерю драгоценных мотонейронов или нарастание уязвимости к инфекциям, что существенно снижает шансы на успешное лечение.
• Опасность жизнеугрожающих кризов: Для таких состояний, как сольтеряющая форма адреногенитального синдрома (АГС) или органические ацидурии, промедление может привести к острым метаболическим кризам, сопровождающимся обезвоживанием, электролитными нарушениями, комой и высоким риском смертельного исхода.

Именно стремление успеть в это «терапевтическое окно» и определяет всю срочность и важность неонатального скрининга.

Принципы эффективного своевременного лечения после ранней диагностики

После того как неонатальный скрининг выявил подозрительный результат, а подтверждающая диагностика установила точный диагноз, немедленно запускается процесс специализированного лечения. Эффективность этого лечения базируется на нескольких ключевых принципах.

Основные принципы своевременного лечения:

• Индивидуализация подхода: Лечение всегда подбирается строго индивидуально, с учетом конкретного заболевания, его формы, тяжести, возраста и общего состояния ребенка. Не существует универсальной схемы для всех патологий.
• Комплексность терапии: Зачастую требуется не только медикаментозное или диетологическое вмешательство, но и сочетание различных методов: специализированное питание, заместительная терапия, генная терапия, физиотерапия, реабилитация.
• Междисциплинарное ведение: Ребенок с врожденным наследственным заболеванием наблюдается командой специалистов: генетиком, эндокринологом, неврологом, диетологом, иммунологом и другими врачами, что обеспечивает всесторонний подход к управлению состоянием.
• Пожизненное наблюдение: Большинство выявляемых неонатальным скринингом заболеваний требуют постоянного медицинского контроля, регулярной коррекции терапии и диспансерного наблюдения на протяжении всей жизни. Это позволяет своевременно реагировать на изменения в состоянии и предотвращать осложнения.
• Обучение и поддержка семьи: Родители являются ключевыми участниками процесса лечения. Им предоставляется подробная информация о заболевании, обучают правилам диеты, приема медикаментов и наблюдению за состоянием ребенка, а также оказывают психологическую поддержку.

Влияние ранней диагностики на исходы при различных группах заболеваний

Эффективность неонатального скрининга и последующего своевременного лечения демонстрируется кардинальным улучшением прогнозов для детей с ранее считавшимися неизлечимыми заболеваниями.

Метаболические заболевания: предотвращение интоксикации и дефицитов

Для метаболических нарушений, таких как фенилкетонурия (ФКУ), галактоземия, органические ацидурии и нарушения обмена жирных кислот, ранняя диагностика позволяет:

• Немедленно начать специализированную диетотерапию: Например, при фенилкетонурии исключение фенилаланина из рациона предотвращает его накопление и нейротоксическое действие. При галактоземии безлактозная диета защищает печень, мозг и глаза.
• Предотвратить метаболические кризы: При нарушениях обмена жирных кислот и органических ацидуриях раннее выявление позволяет избежать длительного голодания и других провоцирующих факторов, что спасает от жизнеугрожающих состояний и повреждений мозга.
• Обеспечить нормальное развитие: Своевременная диетотерапия и медикаментозная поддержка (например, карнитин или витаминные кофакторы) позволяют детям с этими заболеваниями расти и развиваться без задержек, сохраняя нормальные когнитивные функции.

Эндокринные патологии: восстановление гормонального баланса

При эндокринных заболеваниях, таких как врожденный гипотиреоз (ВГТ) и адреногенитальный синдром (АГС), раннее начало терапии направлено на восстановление нормального гормонального баланса.

• Врожденный гипотиреоз: Назначение заместительной гормональной терапии левотироксином в первые недели жизни полностью компенсирует дефицит тиреоидных гормонов. Это гарантирует полноценное физическое и интеллектуальное развитие ребенка, предотвращая кретинизм и низкорослость.
• Адреногенитальный синдром: Заместительная терапия глюкокортикоидами (и минералокортикоидами при сольтеряющей форме) предотвращает жизнеугрожающие солевые кризы, нормализует уровень гормонов и обеспечивает правильное половое развитие, минимизируя потребность в хирургических вмешательствах.

Генетические нервно-мышечные и иммунные заболевания: радикальная коррекция

Для недавно включенных в РНС генетических заболеваний, таких как спинальная мышечная атрофия (СМА) и первичные иммунодефициты (ПИД), ранняя диагностика открывает путь к радикальным и высокоэффективным методам лечения.

• Спинальная мышечная атрофия: С появлением генной терапии и патогенетических препаратов (нусинерсен, рисдиплам) СМА перешла из разряда смертельных в управляемые заболевания. Начало лечения до появления симптомов или в раннем младенчестве позволяет сохранить мотонейроны и обеспечить детям нормальное или близкое к нормальному двигательное развитие, существенно улучшая качество и продолжительность жизни.
• Первичные иммунодефициты: Раннее выявление ПИД (включая тяжелый комбинированный иммунодефицит) позволяет начать профилактику инфекций и своевременно провести трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток. Этот метод является единственным спасением для многих детей с тяжелыми ПИД, а его эффективность напрямую зависит от раннего выполнения, до развития необратимых инфекционных осложнений.

Сравнительная таблица: исходы заболеваний с ранней и поздней диагностикой

Приведенная ниже таблица демонстрирует, как своевременная диагностика через неонатальный скрининг и незамедлительное начало лечения кардинально меняют прогноз для детей с тяжелыми наследственными заболеваниями по сравнению с ситуацией, когда диагноз устанавливается поздно.

Критическая роль ранней диагностики в рамках неонатального скрининга заключается в том, что она не просто выявляет болезнь, но и дает ребенку шанс на полноценное и здоровое будущее, которое ранее было для него недоступно. Это мощный инструмент профилактической медицины, меняющий судьбы тысяч семей.

Неонатальный скрининг: ожидания родителей и развеивание распространенных заблуждений

Получение полной и достоверной информации о неонатальном скрининге (НС) крайне важно для родителей. Четкое понимание целей, возможностей и ограничений этого массового обследования позволяет сформировать реалистичные ожидания, избежать ненужной тревоги и своевременно реагировать на полученные результаты. Знание распространенных заблуждений помогает разобраться в нюансах и принять осознанное решение.

Реалистичные ожидания от неонатального скрининга

Неонатальный скрининг (НС) — это мощный инструмент профилактической медицины, способный кардинально изменить жизнь ребенка. Однако важно иметь реалистичные ожидания относительно его возможностей. НС не является универсальным диагностическим тестом для всех болезней, но эффективно выполняет свою конкретную задачу.

Что стоит ожидать от неонатального скрининга:

• Раннее выявление управляемых заболеваний: Основная цель НС — обнаружение тяжелых наследственных и врожденных патологий, для которых существует эффективное лечение или коррекция. Это позволяет начать терапию до появления симптомов, предотвращая необратимые повреждения.
• Шанс на полноценную жизнь: Для таких заболеваний, как фенилкетонурия, врожденный гипотиреоз, спинальная мышечная атрофия, раннее начало лечения благодаря скринингу дает ребенку возможность расти и развиваться практически без ограничений.
• Основа для дальнейшего обследования: Положительный или сомнительный результат неонатального скрининга не является окончательным диагнозом, а лишь сигналом для немедленного проведения подтверждающей диагностики. Это запускает четкий алгоритм действий по уточнению состояния здоровья ребенка.
• Минимальный риск и дискомфорт: Процедура забора крови из пяточки является безопасной и вызывает лишь кратковременный дискомфорт у младенца.

Чего не стоит ожидать от неонатального скрининга:

• Диагностика всех возможных заболеваний: Неонатальный скрининг включает ограниченный, хотя и расширяющийся, перечень заболеваний. Он не проверяет ребенка на все известные генетические или врожденные патологии.
• Абсолютная гарантия здоровья: Нормальный результат НС говорит об отсутствии риска по скринируемым заболеваниям на момент обследования. Он не гарантирует, что ребенок никогда не заболеет другими нескринируемыми или проявляющимися позднее состояниями.
• Мгновенный диагноз: Скрининг лишь указывает на риск. Окончательный диагноз устанавливается только после проведения подтверждающих тестов, которые могут занять некоторое время.

Основные заблуждения родителей о неонатальном скрининге

Вокруг неонатального скрининга существует ряд распространенных заблуждений, которые могут вызывать необоснованную тревогу или, наоборот, приводить к недооценке его значимости. Развеивание этих мифов помогает родителям более осознанно подходить к здоровью своего ребенка.

Ниже представлены наиболее частые заблуждения и их опровержения:

• Заблуждение: Неонатальный скрининг проверяет ребенка на все возможные болезни.

  Опровержение: НС направлен на выявление ограниченного, но постоянно расширяющегося списка тяжелых наследственных и врожденных заболеваний, для которых существует эффективное лечение. Включение того или иного заболевания в панель скрининга определяется строгими критериями: серьезность болезни, наличие эффективного лечения и надежного метода скрининга, а также его распространенность. Выявлять все известные генетические патологии пока невозможно и нецелесообразно с медицинской и экономической точек зрения.

• Заблуждение: Если результаты скрининга нормальные, значит, мой ребенок абсолютно здоров и никогда ничем не заболеет.

  Опровержение: Нормальный результат неонатального скрининга означает, что ваш ребенок имеет низкий риск развития тех заболеваний, которые были включены в панель обследования. Однако он не исключает другие наследственные или врожденные патологии, которые не скринируются, или состояния, проявляющиеся значительно позже в жизни. Родителям важно продолжать наблюдение за развитием ребенка и при появлении любых тревожных симптомов обращаться к педиатру.

• Заблуждение: Подозрительный или положительный результат скрининга — это приговор.

  Опровержение: Это одно из самых распространенных и тревожных заблуждений. Подозрительный или положительный результат скрининга — это лишь сигнал к дальнейшим действиям, а не окончательный диагноз. Такие результаты часто бывают ложноположительными (встречаются чаще, чем истинно положительные) из-за физиологических особенностей новорожденного (недоношенность, низкая масса тела), неправильного забора или транспортировки образца. Важно не паниковать, а оперативно следовать рекомендациям врачей для проведения подтверждающей диагностики.

• Заблуждение: Забор крови из пятки — это очень больно и опасно для моего малыша.

  Опровержение: Процедура забора капиллярной крови из пятки является минимально инвазивной и безопасной. Используются специальные стерильные ланцеты с контролируемой глубиной прокола, разработанные для новорожденных. Младенец может кратковременно заплакать из-за легкого дискомфорта, но это ощущение быстро проходит. Риски осложнений крайне малы и обычно ограничиваются небольшим синяком или покраснением, которые быстро исчезают.

• Заблуждение: У моего ребенка нет никаких симптомов, поэтому скрининг не нужен.

  Опровержение: В этом и заключается ключевое преимущество неонатального скрининга: он предназначен именно для выявления заболеваний на досимптомной стадии. Многие из этих патологий приводят к необратимым повреждениям (например, головного мозга) еще до того, как родители заметят первые внешние признаки. Если ждать появления симптомов, может быть уже слишком поздно для эффективного лечения.

• Заблуждение: Отказ от неонатального скрининга не имеет серьезных последствий.

  Опровержение: Отказ от проведения неонатального скрининга лишает ребенка единственного шанса на раннюю диагностику и своевременное начало лечения потенциально опасных заболеваний. Это может привести к тяжелой, необратимой инвалидности, значительной задержке развития или даже к угрозе жизни младенца, если заболевание окажется врожденным гипотиреозом, фенилкетонурией, СМА или другим критическим состоянием, для которого есть эффективная терапия при условии раннего начала.

Как получить информацию о результатах и куда обращаться при вопросах

Прозрачность информации и возможность своевременно получить ответы на волнующие вопросы — залог спокойствия родителей. Медицинские учреждения обязаны информировать родителей о результатах неонатального скрининга и предоставлять необходимую поддержку.

Как правило, при нормальном результате скрининга родителей могут не информировать дополнительно. Считается, что "отсутствие новостей — хорошие новости". Однако по запросу родителей информация должна быть предоставлена. Если же результаты неонатального скрининга (НС) отклоняются от нормы (сомнительные или положительные), медицинский персонал оперативно связывается с родителями.

Алгоритм получения информации:

• Сроки получения результатов: Обычно результаты скрининга готовы в течение 10-14 дней после забора крови, но сроки могут варьироваться в зависимости от загруженности лаборатории и региона.
• Уведомление при отклонениях: При подозрительных или положительных результатах медицинский работник (обычно педиатр из поликлиники по месту жительства, врач-генетик или неонатолог из роддома) свяжется с вами по телефону или лично, объяснит ситуацию и даст рекомендации по дальнейшим действиям.
• Проактивный запрос информации: Если вы не получили никакой информации в течение 3-4 недель после выписки из роддома, и у вас есть вопросы, вы можете самостоятельно обратиться в детскую поликлинику по месту жительства или в родильный дом, где проводился скрининг.

Куда обращаться при возникновении вопросов о неонатальном скрининге:

Важно помнить, что неонатальный скрининг является надежным и жизненно важным инструментом. Доверяйте медицинским специалистам и активно участвуйте в процессе, задавая вопросы и следуя рекомендациям, чтобы обеспечить своему ребенку наилучший возможный старт в жизни.

Список литературы

1. Неонатальный скрининг в Российской Федерации: Клинические рекомендации. — Утверждены Министерством здравоохранения Российской Федерации, 2023.
2. Руководство по неонатологии / Под ред. Е.Н. Байбариной, Д.Н. Дегтярева. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2019.
3. Медицинская генетика: Учебник / Под ред. Н.П. Бочкова. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010.
4. American College of Medical Genetics Newborn Screening Expert Group. Newborn screening: toward a uniform screening panel and system // Genetics in Medicine. — 2006. — Vol. 8, No. 5 suppl. — P. S1-S11.
5. World Health Organization. Primary Health Care for Genetic Services: A Report of a WHO Meeting. — Geneva: WHO, 2006.